他35歲“改行”，40歲發首篇SCI，48歲“叫板”諾獎

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難道切片被污染了？張豐揉了揉眼，連忙換了個小鼠的軟骨切片，在將顯微鏡調大400倍后，奇怪的“紅點”又出現了。他瞬間心跳加速：如果“紅點”是血紅蛋白體，那說明軟骨組織能儲存氧氣！

“我要得諾獎了！”張豐回到家興奮地跟妻子分享著新發現。6年后，他證明了2017年的猜想，并于近日將研究成果發表于Nature。

雖然“得諾獎”是個玩笑，但這的確跟“諾獎”相關。近30年來，人們認為細胞感受缺氧是通過缺氧誘導因子（HIF）。2019年，諾貝爾生理學或醫學獎就頒給發現該機制的William Kaelin等3位科學家。而空軍軍醫大學副教授張豐與合作者發現了全新的軟骨細胞耐受缺氧機制，打破了傳統經典理論。

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張豐

張豐或許不是第一個看見“紅點”的人，但他最不怕“慢”下來做事情：他35歲從臨床轉科研，40歲發表第一篇SCI論文，42歲評上副教授，48歲發Nature時還沒“轉正”......

但那又怎樣，他就守著不到一米見方的實驗臺和顯微鏡，“躲進小樓成一統，管他冬夏與春秋”。

意外的發現

這是一張意外發現的切片照片，但在這之前，張豐已經拍了12年。

2017年，在基礎醫學院病理學教研室工作的張豐，像往常一樣用顯微鏡給剛出生7天的小鼠的軟骨組織拍照。他突然發現，一顆顆褐色細胞核邊上，都緊挨著一個類似紅細胞形態的“雙凹體”。

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偶然發現軟骨細胞內血紅蛋白體

擔心是切片被污染，他又重新選取了切片觀察，結果還是一樣。張豐敏銳地意識到，這些“雙凹體”很可能是軟骨細胞自身產生的血紅蛋白體。

紅細胞可以攜帶氧氣，如果假設成立，這將是一個驚人的發現：軟骨組織可以儲存氧氣！

人們一直認為，沒有血管的軟骨組織所需的氧氣，來自周圍組織內氧氣的彌散。但組織快速生長或者劇烈運動時，就需要大量耗氧，此時就需要額外的氧氣來源。Kaelin等人的傳統經典理論認為，細胞感知和應對缺氧是通過HIF。

經過兩個多月的觀察，張豐確定：不論是小鼠還是人體各個部位的軟骨細胞，都存在大量的血紅蛋白體。

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張豐

那么，血紅蛋白體是軟骨細胞耐受缺氧的關鍵所在嗎？

為了找到答案，張豐光是敲除血紅蛋白β亞基小鼠就用了兩年多。他發現，去除軟骨細胞中血紅蛋白的產生，能夠直接導致軟骨細胞代謝失調和大量壞死。

在一系列研究證明了血紅蛋白體在軟骨組織中的作用后，張豐又想：血紅蛋白體是如何形成的？

2020年底，張豐找到軍事醫學科學院生物工程所研究員孫強。大學時期的他們是師兄弟，也是運動場上的“對手”，投標槍、扔手榴彈，第一第二，不分伯仲。

經過一年的摸索，他們發現，軟骨組織細胞能夠產生大量血紅蛋白，并通過液-液相分離方式在細胞內形成聚集小體，為軟骨細胞持續提供氧氣。

張豐還發現軟骨細胞中血紅蛋白的產生受缺氧控制，所依賴的是上皮鋅指蛋白1（KLF1），而不是經典理論中的HIF。一個全新的缺氧耐受調控機制，就此被揭示。

2023年10月4日，這項被審稿人評價為“fantastic work”“一項重要的組織學和生理學發現”的文章正式發表于Nature。這也將對多種關節炎發病機制和治療有新的啟發。

“科學就像自然和人類在玩‘捉迷藏’。”張豐說，真正的科學發現就來源于對自然的仔細觀察和思考。

“彎路”不彎

這不是一條筆直的路，但每一個“彎路”都冥冥中指向了終點。

1994年，張豐考入空軍軍醫大學臨床醫學專業。對于從山西小縣城出來的他來說，選擇理由很簡單：離家近、沒有學費、聽起來很好。

在該校教授李青的指導下，張豐完成了碩士和博士學業。這段被允許自由探索，并給予充足支持的時光，在他心里悄然埋下了一顆種子。

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張豐（右）與博士導師李青（中）合影

博士畢業后，他先留在空軍軍醫大學西京醫院病理科做臨床工作。癌癥切片、分析、出結果......周而復始的工作外，張豐總愛在周末或不值班時，鉆到實驗室搞研究。

有一次，他想探究“雙親基因組在癌變過程中的變化規律”，為了找尋患腫瘤的騾子，張豐輾轉陜北、寧夏和甘肅，最終在與騾馬收購小販的偶然交流中，得知山西一個偏遠村莊能找到這種騾子。

但患腫瘤的騾子非常罕見，幾個月才能碰到一頭，每次“來貨”電話一來，張豐就迅速前往，一來一回就是兩天。遺憾的是，兩年才找到7頭患腫瘤的騾子，最后只有1頭騾子的腫瘤染色體核型分析出來，這項研究被迫終止。

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患腫瘤的騾子

即便如此，張豐還是越來越享受科學探索中的“艱險”和“樂趣”。

2010年，做了5年臨床工作的張豐決定換“道”，35歲的他前往中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所研究員陳德桂的實驗室做博士后。

當時課題組在敲除小鼠Kdm6b基因時發現，新生小鼠的脊柱竟發生了彎曲。兼具豐富解剖組織學知識的張豐，“被迫”承擔了這個課題。

自此，他放下做了10多年的癌癥研究，轉向當時在國內尚屬“冷門”的軟骨發育。但張豐心想：進入新的領域，可能會有意想不到的收獲。

的確，所有“彎路”都為2017年的重要發現和后期驗證埋下了伏筆。

張豐清晰地記得，這項研究在投給Nature后，一位審稿人提出了一個尖銳的問題：如果軟骨細胞內血紅蛋白表達不依賴HIF，那么缺氧如何誘導血紅蛋白表達？

做博士后工作期間，張豐就在研究組蛋白去甲基化酶Kdm6b與軟骨發育關系。2019年Science報道的兩篇研究，引起了他的注意：Kdm6b的姐妹蛋白Kdm6a依賴氧氣調節基因表達，Kdm5a也是依賴氧氣調節基因表達。

想到這一點時，這個困擾張豐大半年的問題有了突破口：調節軟骨細胞內血紅蛋白表達的，很有可能就是Kdm5a依賴氧氣調節基因KlF1！

從上軍校開始，張豐就養成了跑步的習慣，而很多靈感就在跑步中產生。無論是北京的玉淵潭、上海的岳陽路，還是西安城墻的步行道，他的思考從未停止。

“失之東隅，得之桑榆”

俗話說，一步慢，步步慢。但張豐反倒感謝讓自己慢下來的那些“紅燈”。他總說：“失之東隅，得之桑榆。”

2013年，博士后出站的張豐回到空軍軍醫大學，著手寫作開展了3年的Kdm6b基因敲除小鼠文章，并計劃投給Genes Development。就在論文即將投出時，“噩耗”襲來：論文中的一半內容被日本團隊搶發了。

40歲的張豐尷尬地站在亮起“紅燈”的十字路口，短暫的郁悶后，他又整裝待發，將研究的另一部分拆解出來，發在了Journal Of Molecular Cell Biology，“咱中國有句老話，盡人事，聽天命”。

也曾有人勸他回到臨床，畢竟收入會比做研究要多一些，但張豐十分確定自己所愛，“人到一定年齡時，人生之路需要作出選擇。做自己喜歡的事情，才可能不會遺憾終生”。

2017年，42歲的張豐應聘成為副教授，作為應聘者里年齡最大的，他大方地稱贊年輕人一代比一代優秀，也開玩笑說自己是被拍在沙灘上的“前浪”。

那時的他剛發現這個驚人的“紅色雙凹體”，滿心想的也只有解開這個科學之謎。等從顯微鏡上抬起頭時，張豐才發現，6年已過。

幸運的是，無論是敲除小鼠還是訂購地中海貧血小鼠，這些不小的支出，學校給了張豐充分的信任和支持，才讓他安心探索。

回首這些曲曲折折的路，張豐甚至為此慶幸。

如果沒有論文被搶發、如果一路都是“綠燈”、如果也有學生做助手，那自己還會20多年待在科研一線嗎？如果不深入一線觀察自然，是不是會錯過這個重要的發現？

張豐沒有給出答案。他就坐在方寸之間的實驗凳上，一襲潔白的大褂，早年的軍姿依然挺拔，眼睛凝視顯微鏡的他，只關注“眼前”的世界。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06611-6

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