代謝組學|腫瘤治療之靶向葡萄糖代謝

　　能量代謝重編程是腫瘤的十大特征之一，其中葡萄糖代謝異常是腫瘤代謝最突出的特征。在氧氣充足的情況下，腫瘤細胞依然傾向于進行糖酵解，將葡萄糖代謝為乳酸。腫瘤細胞有氧糖酵解能力是正常細胞的20 ～ 30倍，為腫瘤代謝提供 大量能量和中間產物。因此，靶向糖酵解等異常環節的代謝酶是抗腫瘤治療的重點。一些研究顯示，抑制腫瘤細胞糖酵解途徑能夠有效抑制腫瘤細胞的增殖甚至可以起到殺傷腫瘤細胞的作用。這篇文章搜集了幾種靶向糖酵解的腫瘤治療方法供大家學習。

　　腫瘤細胞的葡萄糖代謝重編程明顯區別于正常細胞，是否可以利用這些差異選擇性地消滅腫瘤細胞？由于腫瘤細胞與正常細胞大多使用相同的糖酵解酶，糖酵解酶的抑制作為癌癥治療可能會增加不良反應。因此，針對腫瘤細胞更偏好的代謝反應和相應代謝酶是可能可行的選擇。糖酵解反應的上調需要腫瘤細胞攝入大量葡萄糖；同樣，由于葡萄糖的消耗量巨大，導致一些代償糖類攝入增加，比如果糖和甘露糖等。故而阻斷腫瘤生長的第一步應是切斷轉運途徑，即抑制轉運酶活性。

靶向葡萄糖轉運酶

　　葡萄糖轉運酶1（GLUT1）

　　腫瘤細胞中癌基因KRAS和BRAF維持其活性需要高表達GLUT1，葡萄糖缺乏會誘導KRAS和BRAF發生突變。GLUT1抑制劑在體外能夠選擇性殺傷腫瘤細胞，但由于GLUT1在眾多正常哺乳動物細胞中廣泛表達，因此限制了這些藥物的臨床應用。葡萄糖類似物2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）可競爭性地抑制GLUT1和HK介導的磷酸化，其產生的6-磷酸-2-脫氧-D-葡萄糖（2DG-6P）不同于正常的葡萄糖-6-磷酸（G6P），其可聚集在細胞內無法被代謝利用，且半衰期長達50 min。2DG-6P通過競爭性抑制葡萄糖異構酶抑制G6P向果糖-6-磷酸（F6P）轉化，將糖酵解阻斷于起始階段。

　　葡萄糖轉運酶5（GLUT5）

　　急性髓系白血病細胞中糖酵解活動的增強極大地增加了葡萄糖的消耗，導致骨髓中葡萄糖缺乏，Tiziani等發現骨髓中葡萄糖的濃度顯著低于外周血中的濃度，這提示腫瘤細胞可能存在代償途徑來適應低葡萄糖環境。果糖是第二大豐度的血糖，生理狀態下濃度為0.5～1.0 mmol/L。研究發現急性髓系白血病（AML）細胞中低葡萄糖情況下果糖的攝入顯著增多，主要是由于GLUT5（SLC2A5）表達上調，GLUT5可特異性地轉運果糖。高親和GLUT5的果糖類似物2，5-anhydro-D-maaitol（2，5-AM）能夠阻斷果糖攝入導致的AML生長，并且增強化療敏感性。

　　甘露糖競爭其轉運酶

　　磷酸甘露糖異構酶（PMI）可逆地催化甘露糖-6-磷酸與果糖-6-磷酸的轉化。研究發現，在PMI活性低的腫瘤中甘露糖可阻斷甘露糖-6-磷酸向果糖-6-磷酸的轉化，進一步抑制糖酵解過程，阻斷腫瘤生長，甘露糖可與化療藥物阿糖胞苷協同增強抗腫瘤效果。

靶向糖酵解限速酶

　　己糖激酶2(HK2)

　　在大多數惡性腫瘤組織中，己糖激酶家族特別是HK2的表達會顯著性升高。HK2是HK家族中的一員，用于控制糖酵解的第一個限速步驟，催化葡萄糖磷酸化。腫瘤細胞中的高HK活性主要源于HK2的誘導表達。HK2在正常成體細胞中幾乎不表達，因此對其進行系統敲除可選擇性地靶向腫瘤細胞，且科學家發現，種系敲除HK2會導致胚胎死亡，但系統性敲除成年鼠HK2并不影響其存活。研究發現敲除HK2可抑制小鼠模型中腫瘤的發展，更重要的是并不會代償性激活HK1的表達。多項研究均表明系統性抑制HK2可安全有效地阻斷腫瘤生長，不過，由于HK1和HK2的結構高度相似，研發特異性的小分子抑制劑仍存在很大挑戰。

　　磷酸果糖激酶1（PFK1）

　　PFK1是糖酵解中的關鍵激酶，調控第二個限速反應。2，6-二磷酸果糖（F2，6BP）是PFK1的變構激活劑，其來源于兼具激酶活性和磷酸酶活性的果糖2，6-二磷酸酶（PFKFB）4，且F2，6BP的水平取決于激酶和磷酸酶的相對活性。因此，抑制PFKFB4的激酶活性同時保持其磷酸酶活性，即可通過降低F2，6BP水平而抑制PFK1的活性。PFKFB3在腫瘤細胞中高表達，且其激酶活性強于磷酸酶活性，因此選擇性抑制PFKFB3即可阻斷腫瘤的生長。通過PFKFB抑制劑抑制PFK1的活性能夠促進磷酸戊糖途徑代謝流增強同時提高細胞內G6P的水平，從而抑制HK活性。

靶向乳酸生成及外排

　　研究發現，糖酵解第三個限速反應中丙酮酸激酶M2（PKM2）活性低對腫瘤進展更有利，所以PKM2的抑制劑還是激活劑治療腫瘤更有效并不清楚。最終科學家將目光轉向了乳酸的代謝，LDHA抑制劑能夠降低NAD+ 水平從而抑制糖酵解。MCT1和MCT4抑制劑可阻斷乳酸外排。這些抑制劑可使細胞內乳酸重新轉化為丙酮酸，降低NAD+ 水平，但當細胞內pH低于低限值后將導致細胞毒性。有氧糖酵解對腫瘤細胞生長至關重要，抑制LDHA可抑制Warburg效應，迫使腫瘤細胞恢復氧化磷酸化的葡萄糖代謝方式，氧化NADH，產生ATP供能，細胞由于呼吸競爭導致生長抑制。研究發現靶向丙酮酸脫氫酶激酶的小分子抑制劑二氯乙酸可顯著抑制腫瘤細胞存活及體內腫瘤生長。

　　Warburg效應：糖代謝有2種途徑：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳動物細胞在有氧條件下，糖酵解被抑制（Pasteur Effect）。1920年德國生化學家Warburg發現，肝癌細胞的糖酵解活性較正常肝細胞活躍。因此提出在氧氣充足下，惡性腫瘤細胞糖酵解同樣活躍。這種有氧糖酵解的代謝特征稱為Warburg效應，表現為葡萄糖攝取率高、糖酵解活躍、代謝產物乳酸含量高。

靶向三羧酸循環中異檸檬酸脫氫酶

　　IDH1/2（異檸檬酸脫氫酶家族包含3個亞型，即IDH 1 ～ 3，可將異檸檬酸經氧化脫羧化轉化為三羧酸循環中的關鍵酶α-酮戊二酸（α-KG））突變促進了淋巴瘤、膠質瘤等多種腫瘤的發展，靶向突變IDH1的Ivosidenib和靶向IDH2的恩西地平已于2017年和2018年分別被批準上市，并用于急性髓系白血病的治療。并有其他化合物IDH305和AG-881等正在開展針對膠質瘤的臨床試驗。

　　雖然增加的有氧糖酵解已被普遍作為癌細胞的代謝標記，大多數癌細胞仍具有線粒體功能，而不是依賴糖酵解作為唯一途徑來產生能量。因此，靶向糖酵解途徑并不是其唯一的治療方法，必須進一步了解替代抗代謝方法，如靶向線粒體代謝，抑制戊糖磷酸途徑，抑制脂肪酸合成，針對氨基酸代謝和靶向腫瘤酸化等。總而言之，更深入地了解代謝改變與癌細胞的調控機制，將有助于開發和選擇有效的治癌藥物。