令人費解的核糖體病變

　　核糖體絕對是維持生命必不可少的一份子，因為細胞生長所需的各種蛋白全都是通過核糖體合成而來的。多年以來，主流的觀點都認為，核糖體蛋白或者核糖體組裝因子如果發生突變，對于發育中的胚胎一定是個致命性的打擊。小鼠試驗也發現，徹底喪失任意一種核糖體蛋白往往都會使胚胎夭折。可是核糖體蛋白或者核糖體組裝因子突變卻也會造成另外一種比較令人費解的現象，即一種突變可能只會讓我們人體的一種組織發生病變，我們稱之為核糖體病變(ribosomopathies)。為什么會產生這種組織特異性(tissue proclivity)還是一個未解之謎。像核糖體這種普遍存在，而且又是細胞生存所必需的生物大分子發生問題為什么只會在某些特定的組織中導致病變呢?

　　真核生物的核糖體是一種大型的、復雜的細胞器，它能夠將mRNA翻譯成蛋白質。核糖體主要由4種不同的核糖體RNA組成，它們分別是構成核糖體小亞基的 18S rRNA，和構成核糖體大亞基的28S rRNA、5.8S rRNA以及5S rRNA。另外還有大約80種核糖體蛋白共同組成了核糖體。在核內組裝形成一個核糖體至少還需要200多種核糖體組裝因子和小RNA的幫助。其中有一些核糖體結構組份也能夠對核糖體RNA前體分子pre-rRNA的處理過程、核糖體亞基的組裝過程，以及翻譯過程進行調控。在過去的這15年時間里，科研人員們已經在多種疾病患者體內發現了大量的核糖體蛋白，或核糖體組裝因子突變的情況。其中至少有50%的先天性再生障礙性貧血(Diamond- Blackfan anemia)患者攜帶了突變的核糖體蛋白。其它一些核糖體病變還包括特雷歇?柯林斯氏綜合征(Treacher-Collins syndrome)、北美印第安兒童肝硬化(North American Indian childhood cirrhosis)、5q染色體綜合癥(chromosome 5q- syndrome)以及散發的先天性無脾癥(isolated congenital asplenia)等疾病。

　　除了5q染色體綜合癥之外，其他的核糖體病變都屬于先天性疾病，這說明核糖體病變會影響胚胎的發育，但這種影響卻是有組織和器官特異性的。比如最近才發現的一種核糖體病變——散發的先天性無脾癥是一種雜合型突變疾病，患兒體內有一個正常的 RPSA核糖體蛋白基因，另外一個RPSA基因則是突變失活的，這就形成了所謂的“單倍劑量不足(haploinsufficiencies)”現象，由于缺少足夠數量的正常RPSA核糖體蛋白，所以就影響了患兒脾臟的發育。這些患者由于缺少脾臟，所以極易發生細菌感染，但是這些患者在其它方面都非常正常，也沒有明顯可見的發育異常。這種情況讓人非常費解，因為RPSA核糖體蛋白是構成核糖體小亞基的組份之一，所以在各種細胞內都是普遍存在的。而且除了脾臟之外，RPSA核糖體蛋白在身體其它各個組織中也全都發生了突變，所以從理論上來說，應該所有組織都會受累，不應該只出現脾臟這一個“倒霉蛋”。

　　至于先天性再生障礙性貧血，有11種不同的核糖體蛋白發生了突變，所以影響了骨髓的造血功能。此時出現的單倍劑量不足情況累及的是pre-rRNA的處置過程和核糖體的組裝過程，但是影響的步驟有所不同。北美印第安兒童肝硬化癥患者體內發生突變的則是核糖體組裝因子hUTP4/Cirhin，該蛋白突變之后會導致膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)。對于這類患者，除了進行肝移植之外再別無他法，而且還必須在青春初期進行手術才能取得比較好的治療效果。目前對于這種疾病的分子發病機制也了解得不多。如果與核糖體大亞基成熟過程有關的SBDS核糖體蛋白發生突變，則會導致Shwachman-Bodian-Diamondz綜合癥(Shwachman-Bodian-Diamond syndrome)發生。Shwachman-Bodian-Diamondz綜合癥患者不僅胰腺功能會出現異常，他們骨髓的造血功能也會受到影響，除此之外，骨骼也會出現問題，還會伴有肝臟腫大等情況發生。雖然在多種核糖體病變中存在一些共有的異常情況，比如骨髓造血功能低下、骨骼異常、生長遲緩、腫瘤發病風險增高等等，但是這些疾病在臨床上還都是非常明確的不同種類疾病，也需要采取不同的治療手段進行處置。

　　核糖體疾病為什么會出現上面這些匪夷所思的表現，有可能是因為受累的組織都處于快速分裂的狀態，所以對能夠減少核糖體數量的突變都更加敏感。骨髓細胞也的確是需要大量的核糖體來合成蛋白，幫助組織快速生長和分裂。不過這種理論也無法解釋所有的問題，因為在胚胎中，每一個組織都處于快速生長期，也全都需要大量的核糖體，那么為什么其它組織不發生病變呢?

　　另外一種解釋則認為，不同細胞內的核糖體的構成情況可能不太一樣，所以不同核糖體蛋白的突變也會對細胞帶來不同的影響。不過這種理論又似乎與核糖體是一種完整的細胞器的學說有所矛盾，但該理論也并非毫無道理可言。令人驚奇的是，減少一種核糖體蛋白的數量就能夠完全改變被翻譯 mRNA的種類，盡管細胞內總體蛋白表達量不會發生太大的波動。比如在小鼠的胚胎發育過程中，核糖體蛋白L38被敲除之后，編碼同源異形盒基因(homeobox gene)的mRNA就不能被翻譯。在體外培養的人體細胞實驗中，如果減少了Rpl40核糖體蛋白的表達量，也會影響水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatitis virus)mRNA的翻譯。實際上，在正處于發育過程的小鼠胚胎中，各個組織里編碼核糖體蛋白的mRNA分子的數量也是各不相同的。不過我們并不清楚這種差異是否會造成核糖體功能上的不同。如果真是這樣，那么就應該存在所謂的“專門核糖體(specialized ribosomes)”，科學家們也應該好好研究核糖體的構成情況是否會影響核糖體病變的發病過程和發病機制。

　　關于核糖體疾病的組織偏好性問題，另外一種解釋就是核糖體蛋白或核糖體組裝因子的突變會使胞內正常的核糖體的數量減少。雖然此時的核糖體數量對于維持細胞生存來說還是足夠的，但是很少一部分核糖體也足以改變結合在上面進行翻譯的mRNA。這最終就會抑制某種細胞正常的生長和分化過程。以先天性再生障礙性貧血為例，Rpsl9核糖體蛋白發生突變就會影響細胞對pre-18SrRNA分子的處理過程，從而減少被裝配的核糖體小亞基的數量。實際上，在小鼠的幼紅細胞(erythroblasts)里，Rpsl9核糖體蛋白的數量如果變少，某一些mRNA分子的翻譯水平也會隨之降低。其它一些可能與核仁功能異常(nucleolar dysfunction)有關的核糖體疾病，比如北美印第安兒童肝硬化病等，也可能同樣是因為核糖體亞基數量減少導致的。

　　此外，在很多情況下，有一些細胞里的核糖體組裝因子如果發生突變，還會導致核仁應激反應(nucleolar stress response)發生，這會促使p53蛋白的表達水平上升，最終促使細胞凋亡(apoptosis)。在一個特雷歇?柯林斯氏綜合征小鼠動物模型實驗中發現，如果抑制了p53蛋白的表達，就可以緩解小鼠顱面畸形的程度。通常來說，特雷歇?柯林斯氏綜合征都是因為編碼Treacle蛋白的TCOF1基因發生突變而導致的，Treacle蛋白就是一種核仁蛋白，參與了pre-rRNA的合成過程。在先天性再生障礙性貧血小鼠動物模型(Rpsl9蛋白發生突變)和斑馬魚動物模型(Rps29蛋白發生突變)實驗中，抑制p53蛋白的表達也能夠緩解一些紅細胞的異常。可是在ShwachmanBodian- Diamond綜合癥斑馬魚動物模型試驗里，抑制p53蛋白并不能緩解胰腺發育異常的狀況。那么是不是只有某些細胞才對核仁應激反應更加敏感呢?p53蛋白的活化可能與核糖體疾病的組織特異性有關，不過也可能沒有太大的關系。

　　核糖體蛋白與核糖體組裝因子的突變與一系列臨床疾病都有非常密切的關聯。雖然目前還沒有確定核糖體疾病為什么會呈現出組織特異性。但是這些事實都毫無疑問的表明，細胞內的核糖體是鐵板一塊的老觀念就快要過時了。