以毒攻毒——利用腺病毒選擇性殺傷腫瘤細胞

　　IDIBAPS生物醫學研究所和IRB Barcelona的生物醫療研究所的科學家們領導一個研究項目，他們利用一個新測量對病毒進行基因改造，讓它們選擇性地攻擊腫瘤細胞，放過健康組織。

　　傳統的腫瘤治療手段因為欠缺細胞選擇特異性，通常會造成一些不良的副作用。杜絕這些狀況是非常重要的（病沒治好，人先被藥物拖垮了），因此，新一代的腫瘤治療的方式就是力圖只清除腫瘤細胞，保存健康細胞，如基因治療、靶向治療、腫瘤免疫療法、癌癥疫苗、抗體偶聯藥物等。

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　　近年來，一些科學家把目光投向了溶瘤細胞病毒，這是一種經過基因工程手段改造出來的只感染腫瘤的病毒。聽起來很有前景，但是這種病毒或多或少有些細胞毒性。如何降低其對健康細胞的影響，變成了這個潛臨床治療手段主要面對的問題。

　　IDIBAPS and IRB（巴塞羅那）的研究人員發明了一種新方法——讓腺病毒去高效地殺傷腫瘤。來自IRB 的Raúl Méndez說，我們利用了腫瘤組織和正常組織內一種蛋白，CPEBs，的差異表達。

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　　CPEB是一個RNA結合蛋白（能夠攜帶基因信息用以合成蛋白質），這種類型的蛋白控制上百個基因的表達，在正常情況下維持組織修復功能。當CPEBs失去平衡，它會改變這些基因的表達，反過來為某些疾病（比如癌癥）的病情發展助力。Méndez說，我們之前一直聚力于兩種CPEBs蛋白的研究：CPEB4，在腫瘤細胞中高度表達，影響腫瘤生長；CPEB1，在正常組織中表達但在腫瘤細胞中卻檢測不到。于是，我們就利用了這兩個差異表達，制造出一種病毒只攻擊高表達CPEB4和低表達CPEB1,也就是只攻擊腫瘤細胞，忽略健康細胞。

　　Cristina Fillat解釋道：于是我們就利用了腺病毒，這是一種能引起呼吸道、尿道、結膜炎、或腸胃炎感染的病毒，但是也有一些特質使其非常適合用于腫瘤治療。

　　在研究中，研究人員為腺病毒的關鍵控制區域插入了能夠識別CPEBs蛋白的序列。在小鼠胰腺癌模型中觀察病毒活性和腫瘤生長情況。

　　這種被制造出來的腫瘤選擇性病毒進入小鼠體內后，非常“老練“，熟門熟路地被CPEB4激活，被CPEB1抑制。因此，研究人員在健康細胞中找到了減活的病毒，而在腫瘤細胞中找到了活躍的甚至不斷進行復制的病毒。Fillat說，當改造后的病毒入侵到腫瘤細胞，它們就開始復制它們的基因組，當它們從細胞中出來，或擠破腫瘤細胞后，就會攻擊更多的腫瘤細胞。這是一個令人十分向往的方式——專一地只攻擊腫瘤。

　　因為CPEB4在一些腫瘤中都過量表達，這個腫瘤選擇性病毒的策略可能對其他實體瘤也有效果。研究人員現在正試圖將這種治療方法與臨床實踐中使用的治療方法相結合，或進行高級改造，找到一些更有效的協同增效效應。