討論
根據既往的文獻報道，這是首例存在SORL1基因突變、65歲之前就出現精神病性癥狀并被誤診為精神分裂癥的AD患者。接受抗精神病藥物治療1個月后，患者精神病性癥狀消失，但開始出現強直、運動遲緩和認知功能受損。患者未表現出精神分裂癥患者的典型臨床病程特征。結合神經心理檢查、頭部MRI、18F-FDG PET/CT和基因分析的結果，該患者診斷為早發型AD。
AD是癡呆中最常見的類型。許多AD患者最終會表現出癡呆相關的精神行為癥狀，包括活動增加、精神病性癥狀、情感癥狀和淡漠。一項以中國老年癡呆人群為研究對象的研究發現，半數老年癡呆患者至少有一種精神或行為癥狀。精神癥狀常見于癡呆的早期，可出現于疾病的各個階段，但很少見于早發型AD。癡呆的精神和行為癥狀會增加患者的醫療費用，降低生活質量，導致長期住院，給護理人員帶來巨大的負擔。因此，早期發現和治療這些癥狀有助于改善AD患者的預后。
本例患者在接受奧氮平治療后出現肌張力增高、運動遲緩、認知功能下降等癥狀。與第一代抗精神病藥物相比，奧氮平導致這些癥狀的發生率較低，而且該患者在減少奧氮平劑量以及加用鹽酸苯海索后癥狀并無改善。因此，我們認為該藥不是導致患者出現錐體外系癥狀的病因，推測其錐體外系癥狀是AD的帕金森樣癥狀；這些癥狀在許多AD患者中都可以觀察到，與日常活動能力下降以及嚴重的認知障礙 （包括注意力和視覺空間缺陷） 相關。一項縱向研究還發現，帕金森樣癥狀的逐漸惡化與AD患者的認知能力下降密切相關。對這些癥狀的篩查可能有助于AD的早期發現，而這些癥狀也可以作為預測認知功能預后的指標。早期AD患者的錐體外系癥狀也與黑質病變有關，包括α-突觸核蛋白聚合、tau蛋白過度磷酸化，和神經元丟失。
我們課題組先前的研究發現了21個與AD密切相關的基因，包括：TGFB1、CTNNB1、APP、IL1B、PSEN1、PTGS2、IL6、VEGFA、SOD1、AKT1、CDK5、TNF、GSK3B、TP53、CCL2、BDNF、NGF、IGF1、SIRT1、AGER和TLR。其他一些研究還發現APP、PSEN1和PSEN2的突變與早發型AD有關。雖然我們分析了53個與癡呆癥相關的基因，但該患者只在SORL1基因上出現了突變。SORL1基因是編碼一種參與Aβ淀粉樣前體蛋白加工的蛋白，并參與Aβ肽的分泌。研究發現，在非癡呆的老年人中，SORL1的突變與年齡相關的認知能力下降有關。在AD中也發現了該基因的突變，甚至可能是早發型AD的危險因素。因此，該患者存在的早期認知能力下降，包括時間定向障礙、注意力、計算能力和語言能力的缺陷，以及顯著的情景記憶障礙，可能與該基因的突變有關。
既往研究表明，SORL1基因的突變與AD患者的帕金森樣癥狀有關，如靜止震顫、肌張力增高、面部表情減少、步態不穩和運動遲緩等。此外，SORL1的變異也會影響大腦結構。一項針對中國人群的結構MRI研究發現，SORL1變異與老年人右側顳中極灰質體積減少有關。另一項針對中國人群的腦結構研究發現，攜帶SORL1等位基因A的個體，其右側后扣帶、左側枕中、額葉內側和顳上回腦區腦灰質體積減小。這些研究結果表明，SORL1基因變異對大腦結構存在一定影響。該患者存在額顳葉萎縮，這種腦結構的改變可能與SORL1基因突變有關。因此，SORL1基因突變可能導致認知能力下降、帕金森樣運動癥狀和大腦結構改變。早期篩查SORL1基因突變可能對早發型AD的診斷有所幫助。
本例患者發現了額顳葉萎縮，但診斷上并不考慮額顳葉癡呆，主要是因為患者未表現出典型的語義變異型原發性進行性失語癥的語言功能受損，也沒有表現出額顳葉癡呆行為變異型的相關癥狀，如早期行為脫抑制、淡漠、缺乏同情心、飲食習慣變化。考慮到這些因素，加之SORL1突變與額顳葉癡呆并無聯系，我們傾向于早發型AD的診斷。最近的一項神經影像學研究發現，額葉、顳葉等腦區體積可以預測AD的精神行為癥狀，其中額葉體積是預測最有力的指標。因此，該患者額顳葉萎縮可能與患者早期出現的精神行為癥狀有關。
總之，彌散腦結構改變、代謝的變化、認知的缺陷以及帕金森運動癥狀都可能與SORL1基因突變有關。因此，當患者出現精神病性癥狀以及SORL1基因突變，且起病較典型精神分裂癥更晚時，應考慮早發型AD的可能。該患者最初之所以被誤診為精神分裂癥，是因為癡呆的精神行為癥狀被錯誤地歸為精神分裂癥的癥狀。我們建議，以精神行為癥狀為首發癥狀的中老年癡呆患者的診斷應包括詳細的認知功能評估、頭部MRI和PET/CT，以及癡呆相關基因的檢測。