臨床資料
患者女性，50歲，主因“間斷腹瀉、發現肝臟占位性病變2年余”于2017 年6月5日就診于本院感染疾病科。2年半前患者因慢性腹瀉曾就診于本院，查肝生化未見異常，行腹部B超示：肝臟彌漫性病變伴多發結節（較大者直徑約1.1 cm），脾腫大。完善腹部CT提示肝左葉及脾臟形態飽滿。經藥物治療后腹瀉好轉，查腸鏡未見異常。期間未再出現不適，未規律體檢。2個月前患者再次出現腹瀉，對癥止瀉后于當地醫院查腹部B 超（2017 年6 月）示脂肪肝，肝內多發低回聲（較大者約1.29 cm×1.01 cm）。腹部CT（2017年6 月）示肝硬化、脾腫大伴肝內多發再生結節形成可能，后為明確肝臟多發結節原因就診于本科室。既往“腎病綜合征”病史10 余年，未行腎穿刺活組織檢查。銀屑病10余年，潛伏梅毒10年。哥哥患肝炎去世、妹妹患肝炎。
入院查體：體溫36.6℃，脈博62 次/ min，呼吸20 次/min，血壓126/76 mmHg，BMI 27kg/ m2，皮膚黝黑，全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未觸及腫大。腹部微隆起，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未及包塊，Murphy征陰性，肝臟肋下未觸及，脾臟觸診不滿意，肝區無叩痛，腹部叩診鼓音，移動性濁音陰性。腸鳴音4次/ min。雙下肢無水腫。心、肺、神經系統查體未見異常。
入院后完善相關檢查，血常規：WBC 3.63×10^9 /L，Hb 146 g/L，PLT 86×10^9 /L。尿便常規未見異常。血生化：ALT 45 U/L，AST 36U/L，Alb 46.3 g/L，ALP 76U/L，GGT 36U/L，TBil 17.1 μmol/L，DBil 2.96 μmol/L，SCr 94 μmol/L，TG 1.67 mmol/L，TC 5.19 mmol/L，LDL 2.71mmol/L。凝血：PTA 86% 。乙型肝炎、丙型肝炎標志物均陰性。巨細胞病毒-IgM＜5.00 U/ml、巨細胞病毒-IgG 83.60U/ml、EB病毒-IgM＜10.00 U/ml、EB 病毒-IgG 172.00 U/ml。梅毒螺旋體明膠凝集試驗陽性，梅毒螺旋體抗體陽性，梅毒快速血漿反應素試驗弱陽性；后梅毒快速血漿反應素試驗滴度1:1。自身抗體譜：抗核抗體（ANA）陽性（顆粒型）1: 320，余未見異常。IgG、IgA、IgM正常、甲狀腺功能未見異常。血清銅藍蛋白23.7mg/L；尿銅138. 5 μg/24h。角膜K-F環陰性。腹部B超（2017年6月6日）：肝臟實質回聲增粗，不均質，肝內占位；脂肪肝；脾腫大。FibroScan：受控衰減參數321 dB/ m，E 8.1 kPa。肝穿刺病理：重度脂肪肝，肝內少量銅沉積，符合WD（圖1）。患者于2017年6月20日開始加用青霉胺治療，250 mg/d起始，第3天加量500mg/d；6月27日復查24h尿銅1027.5μg，同時對癥支持治療，驅銅治療期間無不適，病情好轉后出院。
圖1 肝穿刺病理結果 a：切片內共見5個輕度炎癥擴大的匯管區，間質內輕-中度單個核細胞浸潤，伴程度不一的局灶界面炎，其中散在多個MUW-1陽性細胞。其中2個匯管區纖維化較明顯，其一伴纖維間隔形成，間質內可見陷入的多個肝細胞。小葉內大泡脂變，范圍約70%，脂泡內大小稍不一（D-PAS）；b：于1個匯管區邊緣少數肝細胞內見陽性顆粒（Timm染色)
討論
WD 是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。致病基因為ATP7B，其突變導致ATP酶功能減弱或喪失，使血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，導致蓄積于體內的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起相應的臨床表現，包括神經精神癥狀、肝生化異常、角膜K-F環、腎損害、溶血性貧血、骨骼肌肉損害等表現。臨床上分為肝型、腦型、其他類型及混合型。WD的臨床癥狀可不典型，因此對肝功能異常不能用常見肝病解釋的患者應及時行K-F、血清銅藍蛋白、24h尿銅、腹部超聲、頭顱MRI等檢查協助診斷。
本例患者血清學化驗結果及肝穿刺病理結果滿足2008 年《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》診斷標準，考慮WD 診斷明確。雖然沒有發現典型的K-F環，但研究表明以肝損傷為主而無神經系統損害時K-F環檢出率僅為44%～62%。陽性家族史對診斷WD有重要意義，對新發現WD 患者的親屬尤其是一級親屬應作WD 的相關項目篩查，并進行基因檢測。本例患者兄妹均患有肝炎，不除外家族史可能，但由于經濟原因，患者本人及妹妹均未能行基因檢測。
回顧本例患者病史，患者2年余前行腹部超聲提示肝內彌漫性病變伴多發結節，因為肝生化正常，未進一步明確病因。雖然對這種少見遺傳病的認識不斷增加，但是診治延誤并不少見。分析本例患者延誤診斷原因：（1）患者近2 年查肝生化指標正常，而影像學異常未能引起重視。（2）患者系中年女性，與WD好發于兒童及青少年的特性不符合，且有腎病綜合征病史，入院查ANA 1：320，且肝穿刺可見界面炎，不能除外自身免疫性肝病可能。但患者無明顯肝細胞損傷生化表現、免疫球蛋白正常，且WD 肝穿刺病理也可有界面炎，有空泡狀核形成及銅沉積，考慮本例患者自身免疫性肝炎可能性不大。目前無證據證明患者為自身免疫性肝病合并WD，國內外文獻未見相關報道證明ANA陽性與WD 相關。
目前針對WD 治療主要有2 大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。WD一經確診需終身治療。青霉胺是第一個用于治療WD 藥物，經大量研究證實療效確切。一般以肝病為主要表現的患者多在用藥后2～6 個月肝功能改善明顯。維持治療1 年以上，病情趨于穩定。一般用肝功能及24h尿酮監測療效，肝生化改善、尿酮維持于200～500 μg/24h，考慮病情穩定可減量或間歇用藥。用藥期間需警惕其副作用：如發熱、皮疹、淋巴結腫大、血小板減少等，多出現在用藥后1～3 周。若出現明顯骨髓抑制、腎毒性、狼瘡樣綜合征等需立即藥物調整。而以神經系統癥狀為主的患者藥物治療改善較慢，多需要用藥3年左右癥狀才能有效改善，有報道認為在以神經系統癥狀為首發表現人群中，有部分不能耐受而加重神經系統癥狀，因此不推薦用于治療腦病為主的WD。近年來，鋅劑因副作用小、效果穩定被推薦用于妊娠患者、不能耐受皮下自控鎮痛者以及WD各型的維持治療。同時也是神經型和無癥狀型WD 的一線治療。
此外，患者10余年前診斷腎病綜合征，未能行腎穿刺病理明確病因，規律口服激素及免疫抑制劑治療。WD可引起腎病，以腎炎綜合征或腎病綜合征起病，多為繼發IgA腎病，血尿較為突出，有蛋白尿、無菌性白細胞尿、高尿鈣等表現。筆者認為不能完全除外既往腎病綜合征與WD相關，目前超聲未見腎臟結構異常、腎功能尚可、無電解質紊亂等表現，患者拒絕完善腎穿刺病理。建議患者繼續驅銅治療，監測尿常規、腎功能、電解質等，必要時積極明確病因。
信源：程然,李怡婧,方舒,等.以肝病為首發表現的成人肝豆狀核變性1例報告[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(3):607-609.