以G蛋白偶聯受體為靶點的多肽藥物研發

　　G蛋白偶聯受體（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)是人體內最大的一類蛋白家族。GPCR廣泛參與生理過程的調控，與多種疾病相關，且結構上有結合口袋，是很好的成藥位點。目前已有超過475種以GPCR為靶點的藥物獲批上市，銷售額占整體藥物市場的27%。

　　GPCR是7次跨膜蛋白，該類蛋白有著相似的調控方式。GPCR受到胞外配體的激活，從而發生構象改變，引發下游信號通路，通過第二信使等對生理過程進行調控。GPCR下游結合蛋白以G蛋白為主，但也存在非G蛋白依賴的信號通路，可以直接和G蛋白偶聯受體激酶（G-protein-coupled receptor kinase , GRK）和抑制蛋白相結合。G蛋白也存在多種亞型，GPCR與不同蛋白結合將介導不同的下游信號通路。

　　根據結構相似度，人類GPCR可以分為5類：A 類（視紫紅質樣受體）、B 類（分泌素受體家族）、C 類（代謝型谷氨酸受體/信息素）、粘附家族和卷曲受體/TAS。大部分成藥靶點都屬于A類和B類。GPCR的內源性配體有很多種類，包括離子、小分子、脂類、多肽、蛋白等。當前已發現的內源性多肽配體基本都是靶向A和B類GPCR，其中A類中已知64種GPCR可結合內源性多肽，在B類中的20種GPCR上發現了15種內源性多肽。目前已有將近50種靶向GPCR的多肽類藥物上市，以GPCR的內源性多肽配體及其修飾后的衍生物為主。最近獲批的多肽類藥物提示我們，研發靶向GPCR的多肽類藥物時，配體的構象偏好性可能對藥物有效性產生影響。目前的研發趨勢包括：對多肽藥物進行修飾，增加半衰期、優化給藥方式；用穩定性高的多肽分子靶向分布在腸道表層的GPCR，開發口服多肽類藥物；還可以通過開發多肽類藥物，避免CNS不良反應。未來G蛋白偶聯受體多肽藥物的研發思路，主要包括改善效力、半衰期和給藥方式，以及利用配體-受體信號偏好和結構研究得到的信息來進行藥物優化。

　　總體來說，以GPCR為靶點進行藥物研發難度較大，與其他藥物研發相比，涉及一些特殊環節。如GPCR蛋白的表達、純化及藥物篩選技術等都是成藥中仍需解決的問題。越來越多的公司在這些方面進行布局，開發了一系列新技術。總體上，靶向GPCR的多肽藥物研發是很有希望的方向。