傳統抗抑郁藥助力“殺滅”腫瘤

  激活人體免疫系統攻擊腫瘤的藥物，即檢查點抑制劑，多年來讓一些癌癥患者的病情得到了緩解。但還有很多患者并未從這一療法中受益。現在，研究人員發現一種傳統的抗抑郁藥可以增強這些抑制劑在老鼠身上的效力。這讓科學家推測，該藥也可以對人體發揮同樣的作用。

這是第一個建議發揮抗抑郁藥——名為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的酶——抗癌作用的“研究”，南加州大學生化學家、并未參加這項研究的陳實（音譯）評價說，新聯合療法可以讓對廣泛使用的檢查點抑制劑抗PD -1藥物沒有反應的癌癥患者受益。

抗PD -1藥物會阻斷T細胞表面的一種分子，腫瘤用這種分子躲避免疫系統“衛兵”。利用一種結合PD-1受體的表面蛋白，癌細胞會讓T細胞攻擊信號“剎車”。但僅僅用抗PD-1藥物解除這個被稱為檢查點的“剎車”是不夠的。

為了尋找其他可能促進T細胞反應的分子，加州大學洛杉磯分校癌癥免疫學家楊莉莉（音譯）和實驗室成員研究了浸潤小鼠黑色素瘤的T細胞的基因表達。令他們驚訝的是，研究人員發現腫瘤浸潤T細胞具有異常高的MAO-A基因活性，這種基因會破壞大腦中的多巴胺和血清素等情緒提升的神經遞質。MAO-A基因多年前被標記為“勇士基因”，因為一些男性體內低水平的MAO-A活性與攻擊行為有關。但是高水平MAO-A基因活性與抑郁癥有關，因此人們在20世紀50年代開發了MAOI抗抑郁藥。

由于治療抑郁癥的新藥物副作用更少，目前MAOI的使用并不多，但它仍然是一種獲批藥物，這讓研究人員感到興奮，因為可以很快在癌癥患者身上進行測試。“這讓我們投入到對這種分子的研究中。”楊莉莉說。

該團隊發現，與正常小鼠相比，免疫組織缺乏MAO-A蛋白的轉基因小鼠體內的腫瘤生長更緩慢，T細胞消耗更少，產生更多對癌細胞有毒的分子。研究人員給正常小鼠植入黑色素瘤或結腸癌細胞后注射了3種MAOI抗抑郁藥，結果腫瘤生長得更慢。在近日發表于《科學免疫學》的報告中，作者表示，將MAOI與抗PD -1藥物聯合使用比單獨使用任何一種藥物效果更好，能在1個月內“殺滅”一些小鼠的腫瘤。

為了探索這些發現的臨床相關性，楊莉莉與團隊搜索了黑色素瘤、結腸癌、肺癌、胰腺癌和宮頸癌患者腫瘤樣本的基因表達數據庫，發現腫瘤中MAO-A表達水平較高的患者浸潤性T細胞較少，而腫瘤中MAO-A表達水平較低的患者生存時間較短。

MAO-A酶在分解血清素中的作用似乎解釋了它如何幫助腫瘤避開T細胞。T細胞產生自己的血清素，幫助激活細胞攻擊腫瘤細胞，沒有它，這些細胞就失去了能量。楊莉莉希望，這項研究能夠激發臨床研究人員測試便宜、容易獲得的MAO-A與抗PD-1的結合藥物。該團隊指出，在癌癥治療方案中加入MAOI也可能緩解抑郁癥。

哈佛大學分子免疫學家、PD-1通路共同發現者Gordon Freeman說，這篇新論文的發現是“基于良好科學基礎的非常有趣的結果”。他指出，在臨床試驗中，抑制各種其他檢查點的藥物已經與抗PD -1藥物聯合使用，但這些昂貴的治療方法并沒有取得“成功”。他補充說，如果一種抗PD -1藥物能夠與一種廉價的MAOI藥物結合，“將會成為一個優勢”。