低生物利用度的PROTAC藥物具有高成藥性

中國科學院上海藥物研究所研究員刁星星課題組、陳浩課題組，運用放射性標記技術，成功合成[¹⁴C]ARV-110作為PROTACs（蛋白水解靶向嵌合體）的代表性模型化合物，并揭示了PROTACs在口服生物利用度較低的情況下，依然能夠展現出良好的特異性和生物活性。相關研究發表于《藥物化學雜志》，并獲選封面文章。

圖片由科研團隊提供

PROTAC是一種創新的藥物設計策略，利用細胞內的泛素-蛋白酶體系統來特異性地降解目標蛋白質。但PROTAC在實際應用中仍面臨挑戰，例如PROTAC分子的高分子量、低溶解性和低滲透性可能會影響其口服生物利用度，進而導致藥代動力學特性的變異。

研究團隊對ARV-110這一PROTAC藥物在大鼠體內的藥代動力學進行了系統性研究。

生物利用度研究表明，高脂飲食可能通過刺激胰腺和膽汁的分泌，增加膽汁酸離子的表面活性作用，從而提高脂溶性藥物的溶解度和吸收率。

在治療實驗中，證實了ARV-110的高特異性催化藥效，并進一步驗證了PROTAC藥物的藥效與其藥代動力學特性不直接相關的獨特機制。

組織靶向性分析則證明了ARV-110在皮下前列腺腫瘤中的特異性分布，且藥物在腫瘤中的清除速度慢于全身循環，表明延長藥物暴露時間有利于持續抑制腫瘤生長。

代謝途徑解析結果顯示，ARV-110的主要代謝途徑是酰胺水解，且此過程不需要代謝酶的催化。這一發現對于理解具有戊二酰亞胺官能團藥物的穩定性和手性翻轉能力，具有重要意義。

該研究挑戰了傳統觀念，揭示了PROTAC藥物獨特的事件驅動和催化作用模式，其結果為開發新型口服PROTAC藥物、提高口服吸收率方面提供了寶貴見解；對于蛋白質合成周期較長的靶點，單次給藥有望實現長期療效，從而延長給藥間隔。同時，研究為藥物設計和開發開辟了新的視野，表明即使生物利用度不是最優，藥物依然可以發揮出色的治療效果。

相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01104