體內建“特效藥廠”，這株細菌可治慢阻肺

走進豬場和豬近距離接觸、帶著吸奶器取豬奶、從豬奶分離的3000多株微生物中篩出一株良菌、研究豬奶分泌機制……5年前豬場采樣的場景，尹佳仍記憶猶新。

這個湖南師范大學的副教授，原本對動物營養研究“一竅不通”，2017年加入中國工程院院士、中國科學院亞熱帶農業生態研究所（下稱亞熱帶生態所）首席研究員印遇龍科研團隊后，轉變研究方向，逐漸和生豬相關研究“結緣”。

近日，憑借幾年前那株千里挑一的細菌“戊糖片球菌SMM914”（下稱SMM914），尹佳團隊聯合南京醫科大學副教授張允雷團隊和張秀偉團隊，首次將活菌療法與慢阻肺的治療相結合，揭示了具有抗氧化功能的SMM914在延緩慢阻肺進展的潛在功效。相關成果發表于《腸道微生物》(Gut Microbes)，尹佳、張允雷、張秀偉皆為通訊作者。

折騰一上午沒取到豬奶

2019年初，加入印遇龍院士團隊兩年后，尹佳和他當時帶的第一個博士生王樂蒞（現為亞熱帶生態所副研究員）討論，打算結合兩年的探索，對當時尚沒人做系統研究的豬奶微生物開展深入研究。這個想法得到了印遇龍的肯定和具體指導。

確定方案后，他們充滿信心地開啟第一步——豬奶采樣，可沒想到起步就“碰壁”。

當時，尹佳和學生按常規操作，帶著酒精燈、棉花、吸奶器等設備趕到湖南瀏陽的豬場取奶。他們早上7點就出發，原以為很簡單的一件事，卻折騰了一上午一滴奶也沒取到。

查資料請教專家后他們才得知，豬奶和人奶、牛奶、羊奶的分泌機制區別很大，人、牛、羊有乳池，所以一擠奶就會出來，但豬沒乳池，它每隔50分鐘左右會分泌一個激素，激素分泌后就可產奶。激素分泌時，母豬會發出一種聲音，聽到聲音仔豬就會過來吃奶，但人一靠近，激素就不分泌了，豬奶自然就停止分泌。

“這就是一上午都沒取到奶的原因，我們把取豬奶想得太簡單了。”尹佳說，當時同行的一位老師建議給豬注射激素讓其產奶，但這個想法立馬被豬場老板否定了，他擔心注射激素會對母豬產奶有影響，仔豬也可能會被餓死。

僵持不下，尹佳只好和豬場老板商量，把采樣的母豬和其仔豬全都買下來，老板這才同意他們注射激素。“獲老板同意后，我們立馬購買激素，果然一注射激素母豬立馬分泌豬奶，雖然分泌奶的時間很短，但起碼我們獲得了珍貴的樣品。更幸運的是，母豬和仔豬最后都是健康的。”尹佳回憶。

千里挑一篩良菌

獲得豬奶樣品后，尹佳團隊迅速回到實驗室，在印遇龍的指導下開展微生物分離相關工作。他們用4種培養基連續培養一個月，每兩天取一次樣進行平板分離和鑒定。“這個工作量很大，直到有次實驗室的離心機壞了，我才發現參與這項工作的本科生近20個。”尹佳說。

功夫不負有心人，經過一個月的緊張忙碌，團隊終于獲得3000多株微生物，去掉可能是病原的微生物，他們以生豬健康養殖為目標導向，結合微生物培養組學、基因組學和非靶向代謝組學等技術，首次建立母豬乳汁細菌庫，分離出了1240個菌株。該菌種庫可讓人們更深入地了解母豬乳汁微生物群多樣性，有助于母乳微生物功能等研究。

尹佳在觀察細菌。受訪者 供圖

然而，這一千多株菌的數量太大了，不可能每株都開展動物功能性實驗，如何縮小范圍篩選優菌是個難題。

經過不斷研究和查閱資料，團隊發現戊糖片球菌進入了食品添加劑目錄和飼料添加劑目錄，應用前景較好，且相比其他乳酸菌研究的人較少，所以他們首先從一千多株細菌中挑選了80株戊糖片球菌。

“抑制病原菌是細菌益生性的重要特點，緊接著我們找出來8個生豬身上常見的病原菌，發現有10株細菌的抑菌效果比較好。”印遇龍表示，在此基礎上團隊利用果蠅進行抗氧化研究，最終篩選出了一株抗氧化效果最好的細菌，即SMM914。

動物實驗中，SMM914展現出對畜禽病原菌具有較好的抑制能力以及在百草枯誘導的黑腹果蠅模型中較強的體內抗氧化能力，被證實在仔豬體內可激活抗氧化信號通路Nrf2-Keap1，調節結腸中微生態平衡，緩解斷奶仔豬氧化應激。

據介紹，這一研究為開發緩解斷奶仔豬應激的新型綠色飼料添加劑提供了重要資料和新思路，相關成果于2022年發表在《微生物組》(Microbiome)上，尹佳和印遇龍為通訊作者，王樂蒞為第一作者。

患者體內建“特效藥廠”打敗疾病

尹佳和張允雷從本科到碩士研究生階段都是同學，雖不在同一個單位工作，但他們在科研方面仍有密切合作。

尹佳（左）和張允雷合影。受訪者 供圖

“我們會經常閑聊，探討如何將自然界中豐富的細菌為人類健康服務。”尹佳說，一次偶然的電話溝通中，他提到團隊分離出的SMM914具有超強抗氧化作用，允雷立馬來了興趣。

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺，COPD）是一種臨床常見的呼吸系統疾病，表現為咳嗽、咳痰、持續性氣流受限等。研究顯示，我國40歲以上人群慢阻肺患病率高達 13.7%，估算我國慢阻肺患者數近1億人。

“隨著我國老齡化的加劇，一些慢性病特別是慢阻肺顯著增加。尤其是一到冬天，天氣寒冷，人體抵抗力下降，呼吸道防御能力減弱，病原微生物容易侵犯人體引發呼吸道感染，導致慢阻肺的發生或急性加重。每到冬天，呼吸科床位都住滿老年患者。”張允雷說，慢阻肺的發生與氧化應激密切相關，臨床上一些試驗已證明，抗氧化治療可緩解慢阻肺并阻滯其進展。

在南京醫科大學附屬江寧醫院呼吸與危重癥醫學科主任醫師張秀偉的大力支持下，團隊首先從臨床病人身上尋找證據，通過對人體內的主要抗氧化酶進行檢測，發現慢阻肺病人的過氣化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶水平顯著降低。

理論基礎有了，SMM914能否治療慢阻肺還需科學驗證。為此，張允雷帶團隊利用此前建立的慢阻肺模型小鼠，對該菌是否能改善慢阻肺及科學機制進行研究。

腸-肺軸是目前腸道微生物領域內一大熱點，腸道微生物可通過改善腸道菌群失調、分泌代謝物、招募免疫細胞，調節近遠端器官的功能。團隊研究發現，SMM914經小鼠口服后可顯著改善香煙煙霧和臭氧誘導的慢阻肺模型小鼠的呼吸，改善機體炎癥狀況。

“我們通過檢測腸道和肺組織里面顯著增加的代謝物，發現兩者相互作用，依賴的是牛磺酸-次牛磺酸通路和色氨酸-褪黑素通路的上調。牛磺酸、次牛磺酸、褪黑素都是普遍認知中能抗氧化、抗衰老的好東西。我們發現口服SMM914，能為這些物質的產生提供更多原材料。”張允雷表示。

通俗地說，口服SMM914，就像是在慢阻肺患者體內建造成千上萬個“小型的活力工廠”，源源不斷生產特效藥，幫助機體去打敗疾病。

張允雷表示，這種帶有活性、具有抗氧化能力的細菌不僅能夠作為抗氧化劑，增強機體免疫力，還可預防呼吸道感染發作，達到更好的治療效果，同時改善菌群結構，守護腸道健康。這項成果對預防和減緩慢阻肺的發展有重要意義，也為慢阻肺的藥物研發提供了新方向、新思路。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1186/s40168-022-01278-z

https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2320283