克拉霉素耐受性較好。曾有報道暫時性中樞神經系統的不良反應，包括眩暈、頭昏、焦慮、失眠、惡夢、耳鳴、干擾、定向障礙、幻覺、精神障礙和人格障礙。曾有一名雙向障礙病史的患者在服用8g克拉霉素后，出現精神狀態的改變，偏執，低血鉀和低血氧癥。也曾有報道嗅覺改變，通常和味覺顛倒聯系起來。曾報道了用藥后聽覺喪失，而停藥后恢復的病例。其它不良反應包括：頭痛、關節痛、肌痛和變態反應，從風疹、輕度皮疹和血管神經性水腫到過敏反應和很少見的Stevens-johnson綜合癥和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis ， 簡稱TEN)。
如同其它大環內酯類藥物，罕見報道服用克拉霉素后出現QT間期延長，心室纖顫和尖端扭轉型室速。
有報道克拉霉素同其它大環內酯類抗生素類似，服藥后會出現肝功能障礙(一般為可逆性)，包括：肝功能改變和膽汁淤積合并或不合并黃疸。肝功能障礙可能很嚴重，但罕見肝功能衰竭的報道。
有報告表明服用大劑量克拉霉素可能產生胃腸道癥狀，不良反應包括：惡心、消化不良、腹瀉、嘔吐、腹痛和感覺異常。口炎、舌炎、口腔念珠菌病和舌脫色也曾有報道。
曾報道散在病例發生白細胞減少和血小板減少癥。很少有報道患者服藥后出現血清肌酐增高，間質性腎炎和腎衰，胰腺炎和驚厥。
假膜性喉炎在用藥過程中少見，一旦發生，嚴重度不一，可能從輕度喉炎到威脅生命。極少病例報道低血糖，有些發生于同用口服降糖藥或胰島素。
有報道用克拉霉素治療后牙齒變色。但牙齒變色一般經專業牙科清潔后可以消除。