侵襲海綿竇垂體腺瘤的治療進展

　　垂體腺瘤是顱內常見的良性腫瘤，根據腫瘤有無功能，可分為功能型和無功能型垂體腺瘤；根據腫瘤生長方式，可分為侵襲性垂體腺瘤和非侵襲性垂體腺瘤，部分侵襲性垂體腺瘤可向鞍旁侵襲海綿竇；對于這部分累及海綿竇的垂體腺瘤，可表現為內分泌異常的癥狀或腫瘤占位效應所引起的癥狀，其對海綿竇的侵襲累及重要血管及神經是影響手術全切及治療效果的重要因素。海綿竇內存在靜脈叢、頸內動脈及Ⅲ～Ⅵ對腦神經，侵襲海綿竇垂體腺瘤的手術治療難度大、風險高是業內學者普遍認同的；隨著放射治療的發展，部分學者如Kim等對侵襲海綿竇垂體腺瘤的外科治療不甚積極。近來研究表明，外科手術盡可能切除海綿竇內腫瘤，對于術后放射治療控制腫瘤生長，達到內分泌緩解有明顯作用。基于這一治療理念的轉變，本文將對侵襲海綿竇垂體腺瘤的治療進展及研究熱點進行綜述。

　　1.侵襲海綿竇垂體腺瘤的定義與判斷

　　目前對于侵襲海綿竇垂體腺瘤的診斷主要是根據術前MRI影像，按照Knosp分級診斷標準來判斷腫瘤是否侵襲海綿竇或者根據術中直視所見判斷海綿竇是否受侵襲。Knosp分級采用測量海綿竇冠狀位MRI上垂體腺瘤與頸內動脈海綿竇段（C4）及床突上段（C2）血管管徑的連線的關系，來判斷腫瘤與海綿竇的關系。但其有以下局限性：①部分腫瘤在影像學上難以鑒別腫瘤側突還是侵襲海綿竇，且影像學上判斷的結果與術中觀察的結果可能不符；②術中觀察結果并非一定準確，尤其是術中顯微鏡觀察的結果可能導致假陽性率升高，這可能與術中顯微鏡視角小，不足以判斷腫瘤壓迫海綿竇內側壁還是侵入海綿竇內有關。

　　2017年Ajlan等在分析其內鏡切除海綿竇受累垂體腺瘤的手術效果及并發癥時提出，現行的Knosp分級僅對C2/C4所在冠狀面進行判斷是否存在海綿竇侵襲，而忽略了腫瘤在其他冠狀層面對于海綿竇的侵襲，并認為Knosp分級既不能準確評估垂體瘤侵襲海綿竇，也不能為手術入路的選擇提供幫助。Abdulrazag Ajlan進一步提出，后續關于侵襲海綿竇的垂體腺瘤的影像學診斷分級，必須充分考慮腫瘤與頸內動脈在各個方向上的關系并為手術入路的選擇提供參考。

　　2017年Fernandez-Miranda在Harris和Rhoton提出的海綿竇靜脈間隙四分法（內側、外側、上方、下方間隙）的基礎上，結合改良后Knosp分級（即Knosp3級分為3A-累及頸內動脈上方間隙，3B-累及頸內動脈下方間隙），提出海綿竇腔隙新分法：上方間隙、下方間隙、外側間隙和后方間隙。Fernandez-Miranda認為海綿竇內側間隙常常因為頸內動脈而閉塞，侵襲入海綿竇的腫瘤往往會往頸內動脈上方、下方甚至后方生長。這種分類方法是根據海綿竇內腫瘤與頸內動脈水平段及垂直段兩個部分的關系進行分類，有效的結合了術前MRI影像和術中可能涉及的靜脈解剖間隙，有利于術前針對受累靜脈間隙選擇合適的手術入路。

　　2.侵襲海綿竇垂體腺瘤的治療

　　侵襲海綿竇垂體腺瘤的治療包括手術治療、藥物治療及放射治療等，手術治療是大多數侵襲海綿竇垂體腺瘤的首選方式，但多需采取綜合治療。

　　2.1手術治療

　　目前關于侵襲海綿竇垂體腺瘤外科手術治療的研究，主要集中在經鼻內鏡、多技術輔助內鏡經鼻方面，關于顯微鏡下切除侵襲海綿竇垂體腺瘤的報道很少。這可能與內鏡的固有優勢及內鏡技術在神經外科的推廣有關。手術治療侵襲海綿竇的垂體腺瘤，主要包括經顱及經鼻兩種途徑：經顱手術適于腫瘤主體位于海綿竇的垂體腺瘤，主要包括硬膜外和硬腦膜下兩種入路。只有顯露海綿竇外側壁內層下諸多顱神經和海綿竇段頸內動脈，直視下操作才不易損傷神經血管。硬膜下入路，主要靠牽拉腦組織顯露病變，其優點是顯露時間短，但常需犧牲顳極引流靜脈或Labbe靜脈，海綿竇神經血管解剖不易辨認，切開海綿竇時易造成損傷。硬膜外入路具有易于分辨神經走行、出血容易控制、腦組織牽拉輕、海綿竇顯露充分等優點，但對海綿竇鄰近結構顯露欠佳。

　　2010年Spallone等報道，通過額眶顴開顱硬膜外磨除前床突聯合硬腦膜下入路，14例病例中13例實現肉眼下全切除并實現臨床或內分泌控制，術后平均隨訪78個月，腫瘤無復發，1例術后出現偏癱及永久性動眼神經麻痹。2011年周定標教授團隊運用經耳前顴弓硬腦膜外入路對3例侵襲海綿竇并包繞頸內動脈的垂體腺瘤實施了全部切除。但上述病例數太少，其臨床效果有待進一步探究。一些學者曾提出改良經鼻蝶入路治療侵襲海綿竇的垂體腺瘤，其中擴大經蝶入路應用最為廣泛。

　　2005年張榮偉報道擴大經鼻顯微鏡切除22例侵襲海綿竇垂體腺瘤，全切13例，7例近全切，2例大部切除，除3例出現腦神經損傷外，未出現其他并發癥。手術全切率59%，分泌性腺瘤的內分泌治愈率為54%。也有部分學者嘗試顯微經顱結合經鼻切除侵襲海綿竇垂體腺瘤，2013年武漢同濟醫院萬學焱等通過顯微經鼻聯合經顱一期或二期手術治療37例侵襲海綿竇垂體腺瘤，全切除11例，次全切除14例，部分切除12例。術后癥狀改善28例，緩解5例，未愈4例。隨著醫學設備的發展以及微創理念在神經外科醫生中的深入，越來越多的神經外科醫生嘗試使用神經內鏡結合各種輔助技術切除侵襲海綿竇垂體腺瘤。如結合術中導航，可更加迅速尋找定位病灶，了解病灶切除程度及可能的殘留部分；結合術中超聲多普勒用于定位頸內動脈并降低頸內動脈損傷的風險。

　　2008年，Kitano等報道擴大經蝶入路內鏡下切除侵襲海綿竇垂體瘤36例，全切率和次全切除率共計72%，無嚴重術后并發癥及永久性腦神經麻痹和頸內動脈損傷。2014年位振清等報道多技術輔助神經內鏡經鼻切除侵襲海綿竇垂體腺瘤72例，29例全切，全切除率40.3%，32例次全切除，11例大部分切除；同期顯微擴大經鼻組55例患者，9例全切除，全切率12.5%，28例次全切除，18例大部分切除。

　　2017年Dhandapani等一項關于侵襲海綿竇垂體腺瘤的Meta分析表明，相比于顯微鏡組，內鏡組的整體切除率高于顯微鏡組，尤其是在Knosp分級3、4級的患者，神經內鏡組全切率（0%～73%）平均47%，顯微鏡組全切率平均21%。相比于顯微擴大經鼻蝶，內鏡經鼻在廣角的條件下可通過更大范圍的暴露，如切除中鼻甲，打開后組篩竇，個體化暴露翼腭窩等，直接從海綿竇前壁頸內動脈外側方切除累及海綿竇內的腫瘤，這是顯微鏡相比于內鏡難以企及的優勢。值得一提的是，不管是顯微鏡還是神經內鏡，它們都只是切除腫瘤的一種工具。雖說神經內鏡有其固有的優勢，但是決定手術效果的重要因素是手術醫生對疾病的認識，對解剖的熟練程度，操作手法的精細程度等。

　　2.2藥物治療

　　按內分泌功能分型，累及海綿竇的垂體腺瘤常見于泌乳素型腺瘤、生長激素型腺瘤、無功能型垂體腺瘤，其中以泌乳素型腺瘤和無功能型垂體腺瘤更常見。目前臨床上對于侵襲海綿竇垂體腺瘤的藥物治療方案并未形成一致，且大多數治療方案仍來自于對非侵襲性垂體腺瘤的研究。

　　2.2.1泌乳素型腺瘤

　　泌乳素型腺瘤藥物治療適用于部分泌乳素型垂體微腺瘤及巨大侵襲性泌乳素型垂體腺瘤。2005年吳哲褒等報道經溴隱亭治療的侵襲性巨大泌乳素型腺瘤，腫瘤平均縮小體積達93.3%。

　　2016年Jethwa等通過Meta分析提出，對預期生存期超過10年的垂體微腺瘤患者，經鼻手術的成本－效果比終生服用藥物治療更高，垂體微腺瘤患者的手術治療必須通過經驗豐富的神經外科醫生的篩選。我們認為，對于腫瘤病灶明確、邊界清楚的垂體微腺瘤患者可選擇手術治療。目前臨床藥物治療主要以口服多巴胺激動劑為首選，如溴隱亭、卡麥角林，其他還有培高利特和喹高利特。

　　據國外文獻報道，卡麥角林相比于溴隱亭，在降低泌乳素水平，縮小腫瘤體積等方面更優于溴隱亭，且副作用更小，但目前我國國內由于溴隱亭已經證實其安全有效，且價格相對便宜，在我國大部分醫療部門可以提供，其作為泌乳素腺瘤首選。除了急性腫瘤卒中誘發視力急劇下降需要急診手術減壓之外，多巴胺受體激動劑是絕大多數泌乳素大或巨大腺瘤患者的首選治療，但臨床上有部分患者口服溴隱亭達15mg/d效果仍不理想，此部分病人的耐藥機制有待進一步研究。

　　據文獻報道，目前有40余篇個案報告替莫唑胺對于治療高度侵襲性多巴胺受體激動劑抵抗的泌乳素腺瘤有效，這一治療方案甚至納入了2017年歐洲內分泌協會臨床指南中，但其具體的使用方案仍待進一步研究。目前有關泌乳素型腺瘤口服藥物治療持續時間尚無統一標準。

　　國內2014年指南建議至少口服藥物保持泌乳素正常2年且腫瘤體積縮小50%，可考慮逐步減量。2006年垂體瘤協會基于數個小的前瞻性研究，建議口服藥物保持泌乳素正常至少3年且腫瘤顯著縮小，可考慮停藥；2011年內分泌協會指南建議口服藥物保持泌乳素正常至少2年且磁共振顯示無腫瘤殘留，可考慮停藥。2017年有作者對89例血清泌乳素達正常水平后停藥的泌乳素腺瘤患者進行回顧性分析，89例泌乳素達正常后停藥的患者中，停藥后2年有57.3%的患者復發；并提出建議，滿足以下條件者是最適合停止藥物治療的：①磁共振影像學上無腫瘤殘留；②服藥期間PRL最低值＜1ng/dL；③服藥時間＞6年。此部分患者有66.7%的患者實現長期內分泌緩解，停藥后1年無復發。因此，目前關于口服多巴胺受體激動劑治療泌乳素腺瘤的撤藥時機，仍有待進一步探究。

　　2.2.2生長激素型腺瘤

　　生長激素型腺瘤的治療應力爭在首次手術后即達到內分泌緩解，即隨機生長激素水平低于1μ/L，IGF-1降至與年齡相適應的正常水平，其可降低死亡率以及并發癥的發生率。不同于泌乳素腺瘤，生長激素腺瘤患者藥物治療一般用于術后尚未達到內分泌緩解患者的輔助治療或者評估為手術無法切除的患者。目前治療生長激素腺瘤的藥物主要包括生長抑素類似物（SSA）、多巴胺受體激動劑（DA）和生長激素受體拮抗劑（GHRA）三大類。生長抑素類似物包括奧曲肽、蘭瑞肽，這兩者屬于長效劑，每月僅需使用一次，堅持一年者，分別有25%和38%的患者IGF-1可達到正常水平，主要副作用是胃腸道反應和膽囊結石，胃腸道反應大多數具有自限性。帕瑞肽多數用于前兩者藥物治療無效的患者，IGF-1治愈率約25%，主要副作用是生長激素導致的胰島素抵抗的高血糖。生長激素受體拮抗劑包括培維索孟，不同于生長抑素類似物，其需每日使用，IGF-1治愈率達63%，主要副作用是肝臟損害。

　　從理論上來說，使用培維索孟治療時，IGF-1對垂體促生長激素細胞缺乏負反饋，所以培維索孟可能導致腫瘤加速生長，但目前尚未在長期隨訪中發現。對于單一藥物治療無效的患者，可考慮培維索孟聯合生長抑素類似物或者聯合多巴胺受體激動劑。

　　2.2.3無功能型垂體腺瘤

　　無功能型垂體腺瘤的治療主要依賴手術治療和必要的放射治療，藥物治療僅能作為最后的補充治療。無功能型垂體腺瘤在使用藥物治療的過程中沒有可靠的靈敏的生物學指標反映藥物治療效果，僅能憑借MRI圖像上顯示的腫瘤大小來判斷藥物治療是否有效。目前認為治療有效的藥物主要包括DA與SSA類藥物，但治療效果不如生長激素與泌乳素腺瘤明顯。

　　2017年Greenman在歐洲內分泌雜志中提出了一個治療理念上的轉變，關于藥物治療無功能型腺瘤的目的是穩定腫瘤大小、阻止腫瘤生長，而非縮小腫瘤體積。一項基于大量臨床數據觀察的結果表明，對于術后明顯殘留的無功能型腺瘤患者，接受多巴胺受體激動劑治療的患者相比于術后隨訪觀察的患者在降低再次手術率、放療需求及腫瘤控制方面是有優勢的；另外，選擇性的SSTR3配體在體外證明是有效的；替莫唑胺可作為放療后仍呈侵襲性生長的無功能型腺瘤患者的補救治療。

　　盡管無功能型垂體腺瘤在垂體瘤中所占比例頗高，但是目前在內分泌學和神經外科學中尚無正式統一的關于無功能型垂體腺瘤的藥物治療指南，針對性治療的藥物也有待進一步研究。

　　2.3放射治療

　　侵襲性垂體腺瘤難以手術全切除，即使達到鏡下全切除，其術后復發率也遠高于非侵襲性垂體腺瘤；臨床上有一部分病人雖然在影像學上達到全切，但其內分泌檢驗并未緩解；更甚有一部分腫瘤手術無法全切，藥物治療也無法達到內分泌緩解。因此對于以上患者術后行進一步放射治療很有必要。常用的放射治療方式包括傳統的常規外放射治療與立體定向放射外科治療。相比于立體定向放射外科治療，常規外放射治療效果確切，但有一定的垂體功能減退及放射性腦損傷發生率。伽瑪刀是立體定向放射外科治療垂體腺瘤主要方式，可單獨亦可輔助用于治療垂體腺瘤，安全、可靠。

　　立體定向伽馬刀治療通常需要腫瘤與視交叉有3～5mm的距離，以減少對視神經的損傷概率。因此，在放療前預估將產生視神經損傷時，必要的藥物治療或手術減壓、縮小腫瘤體積，使腫瘤與周圍重要神經結構產生一定的距離是不可缺少的。目前臨床指南推薦有生長趨勢、或累及海綿竇的小型無功能腺瘤可首選立體定向放射外科治療；小型的、與視神經有一定間隔的、或累及海綿竇的垂體腺瘤更適宜選擇一次性的立體定向放射外科治療；體積大的、侵襲性的、手術后反復復發的，或惡性垂體腺瘤適合選擇常規放療。

　　目前關于術后殘留的無功能腺瘤是否需早期行放射治療仍存有爭議。2017年Pomeraniec等在一項222例無功能型垂體瘤術后伽瑪刀的研究中發現，相比于期待治療，術后早期（6月內）行伽瑪刀治療，能夠降低殘余腫瘤進展的風險，但伽瑪刀后發生內分泌功能低下的風險，二者并沒有顯著差異。

　　Sadik等在一項50例無功能型垂體腺瘤術后伽瑪刀治療中報道，術后早期伽瑪刀治療和術后延遲伽瑪刀治療在控制腫瘤大小上無明顯差異，但術后早期伽馬刀治療能降低內分泌功能低下發生的風險。關于無功能腺瘤術后殘留的伽瑪刀治療時機，仍存在爭議。

　　3.目前研究熱點及未來展望

　　現臨床上廣泛應用的基于臨床表現、免疫組化及血清激素放免測定的垂體腺瘤臨床功能分型，不能揭示腫瘤發生的分子機理，近年來其局限性漸顯，很多臨床的問題不能解釋，例如：大部分腫瘤生長緩慢而僅有少部分腫瘤生長迅速，其中機理何如?為什么有些腫瘤膨脹性生長，有些侵襲性生長?為什么手術全切后有些腫瘤得以徹底治愈，有些極易復發?為什么某些腫瘤對放化療敏感，而某些腫瘤耐藥耐放療等。隨著生物醫學的發展，特別是基因測序技術的進步，人們對垂體腺瘤的研究逐漸轉向了對腫瘤全基因組、全外顯子組和轉錄組等進行大規模、高深度的測序研究。如上海華山醫院趙曜課題組利用全外顯子組測序技術，在國際上首次發現ACTH型垂體瘤特有的高頻泛素特異性蛋白酶8（Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8，USP8）基因突變，并進一步證實USP8基因突變可通過增強EGFR-MAPK信號通路，介導ACTH的過度分泌。

　　2017年11月，該團隊發現CDH23基因突變可能通過降低CDH23與鈣離子結合的能力，進而減弱蛋白功能，介導垂體瘤的發生。可以預見，基于腫瘤基因組和轉錄組研究的分子病理分型將成為臨床功能分型的重要補充，深入了解侵襲海綿竇垂體瘤的發病機制有利于推動侵襲海綿竇垂體腺瘤的個體化、精準治療的實現。

　　4.總結

　　綜上所述，目前侵襲海綿竇垂體瘤的治療仍是一個十分棘手的問題，多學科聯合個體化治療是大勢所趨。隨著對其研究的深入，侵襲海綿竇垂體瘤的患者將得到更合理及精確有效的治療。