病例1：患者季某某，女。31歲，未避孕未孕2 年，G。，P。平素月經不規律，7／30～90 d，需用黃體 酮轉經。2016年1月就診于我院，診斷為多囊卵巢 綜合征(PC()S)。2016年6月行子宮輸卯管造影 (HSG)提示兩側輸卵管通暢；丈夫精液檢查無特 殊；既往外院行克羅米芬(CC)+尿促性素(HMG)促排3個周期未孕。末次月經(I．MP)：2016年7月 28日。擬于我院行促排卵助孕。8月1日起予來曲 唑(I。E，江蘇恒瑞制藥)每天1粒(2．5 mg)口服，共 用5 d；8月4日起給予HMG(珠海麗珠制藥)75 U， 每兩天1次肌肉注射，共用4 d；8月8 Lt返診行B 超檢查提示：雙層內膜厚4．6 mm，A型；右側卵巢 小卵泡10余個，最大直徑5 mm；左側卵巢小卵泡 10余個，最大直徑10 mm。再次予HMG 75 U， 1次／d，肌肉注射，共用3 d。8月15日返診再次行 B超檢查提示：雙層內膜厚7．7 mm，A型；右側卵巢 小卵泡10余個，最大直徑5 mm；左側卵巢小卵泡 10余個，最大直徑1 9 mm。當日上午10：00予人絨 毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠制藥)10 000 U扳 機，囑隔日同房。8月19日返診繼續B超檢查提 示：雙層內膜厚9 mm，C型；左側卵巢優勢卵泡已排。 予地屈孕酮(雅培，荷蘭)10 mg，每天2粒，口服14 d 后驗孕。8月29日白測尿HCG陰性，8月30 日陰道 出血，量同月經量，9月1日門診就診，要求再次促排。 建議查血HCG排除妊娠，患者拒絕且強烈要求促排。 當日行B超檢查提示：雙層內膜厚4 mm；右側卵巢小 卵泡7～8個，最大直徑5 mm；左側卵巢小卵泡7～8 個，最大直徑5 mm。予CC(高特制藥，塞浦路斯)口 服，每天1粒(50 mg)，共用5 d。9月8日返診，行B超檢查提示：雙層內膜厚6 mm，B型；右側卵巢小卵 泡7～8個，最大直徑5 mm；左側卵巢小卵泡7～8 個，最大直徑10 mm。予HMG 75 U，每兩天1次肌 肉注射，共用6 d。9月10日返診，訴少量陰道出血， 不伴腹痛、惡心、嘔吐等不適。婦科檢查見少量褐色 血液從宮頸口流出，急查血HCG 70．4 U／L。E2 387．96 pmol／L。P 0．95 nmol／L。停止促排，1 d后復 查HCG 75．2 U／L，3 d后復查HCG 51．4 U／L。考慮 生化妊娠，可期待觀察；1周后復查HCG 44．4 U／L。 2周后復查HCG 16．1 U／L；3周后復查HCG 1．9 U／L。后于2016年10月7日月經來潮。
病例2：患者孫某某，女，29歲，G2P0。2010年5 月因“右側宮外孕”藥物保守治療，2012年8月早孕 因“社會因素”行人工流產術；未避孕未孕1年余。 201 6年l～3月在我院行自然周期監測卵泡偶有排 卵，多數無優勢卵泡發育。超聲造影提示：左側輸卵 管通暢，右側輸卵管通而不暢。丈夫精液正常。因 診斷為“排卵障礙”于我院行促排卵助孕。既往2次 促排，有優勢卵泡發育，有排卵。LMP：2016年8月 27日。于2016年10月28日自測尿HCG(一)； 2016年11月1日月經來潮，持續5 d干凈。2016 年1 1月4日自行服用CC每天l粒(50 mg)共5 d； 2016年11月12日門診就診，行B超檢查提示：雙 層內膜厚4 mm，A型；左側卵巢小卵泡5～6個，最 大直徑6 mm；右側卵巢小卵泡7～8個，最大直徑 8 mm。患者訴再次少量陰道出血，無腹痛腹瀉，無發熱，無肛門墜脹感，無里急后重。婦科檢查見少量 褐色血液從宮頸口流出，追問病史，患者于2016年 1 1月1日出血量少于正常月經量，自認為月經來 潮，未就醫。急查HCG 511．0 U／L。E2 439．2 pmol／L, P 9．83 nmol／L；2 d后復查HCG 586．0 U／L，E2 618．54 pmol／L,P 8．88 nmol／L。同時行B超檢查 提示：雙層內膜厚度約0．5 cm；右附件區見不均回 聲團，切面大小約1．0 cm×0．9 cm，內探及點條狀 血流信號，異位妊娠可能。建議住院觀察，患者拒 絕。3 d后陰道出血量增多，偶有腹痛，復查HCG 709．9 U／L；B超檢查提示：雙層內膜厚度約0．5 cm； 右側附件區見2．7 cm×2．3 cm×2．4 cm的環狀混 合高回聲，中央見不規則暗區，內未見明顯血流信 號。考慮右側輸卵管異位妊娠。盆腔積液2．1 cm。遂 收住院，行腹腔鏡手術，術中見盆腔內積血約200 ml， 右側輸卵管與同側卵巢及骨盆側后壁廣泛膜狀粘 連，并部分粘連于子宮右前壁。壺腹部膨大，直徑約 3 cm，行右側輸卵管切除術，完整取出標本，剖視見 稀疏絨毛組織。術后2周復查HCG 3．3 U／L。
病例3：患者許某某，女，31歲，1-0—1—1，2003年 自然懷孕后足月平產一孩；2009年自然懷孕后因社 會因素行清宮術，希望生育二胎，2年多未孕。自然 周期監測卵泡提示無優勢卵泡發育。HSG提示：雙 側輸卵管通暢；丈夫精液正常。LMP：2016年10月 11日。我院診斷PC()S，擬促排卵助孕。2016年10 月19日行B超檢查提示：雙層內膜厚4 mm，B型； 右側卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約5 mm； 左側卵巢：小卵泡10余個。最大卵泡直徑約4 mm。 予CC口服，每天1粒(50 mg)共5 d；201 6年10月 26 El返診行B超檢查提示：雙層內膜厚6 mm，B 型；右側卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約10 mnl； 左側卵巢：小卵泡10個，最大卵泡直徑約7 mm。 予HMG 75 U，隔日1次肌肉注射，共用6 d。2016 年10月31日行B超檢查提示：雙層內膜厚9 mm， B型；右側卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約 19 mm；左側卵巢：小卵泡10個。另見14 mm卵泡2 個、12 mm卵泡2個。予HCG 10 000 U扳機。 2016年1 1月2日返診行B超檢查：雙層內膜厚 12 mm，B型；右側卵巢：優勢卵泡已排；左側卵巢： 小卵泡10個。最大卯泡直徑約15 mm(1個)；予地 屈孕酮(雅培，荷蘭)10 mg，每天2粒，口服14 d后 驗孕。201 6年11月13日少量陰道出血，自以為月 經來潮未就醫；停用地屈孕酮后陰道出血增多，同月經量；201 6年11月21日自行服用CC，每天1 粒，2 d后自覺惡心，伴少量陰道出血，遂自測尿 HCG(+)，就診于我院后查血HCG 31 154．4 U／L，E2>3 660 pmol／L，P 96．4 nmol／I。當日行B超檢 查：子宮前位，體積增大，宮腔內可及28 mm×19 mm、26 mm×14 mm妊娠囊樣回聲，其內均可及 卵黃囊回聲、胚芽及原始心管搏動，胚芽長均8 mm。 患者于2017年7月21日剖腹產獲得2子，出生體 重分別為2 950 g和3 150 g，身長均為50 cm。APGAR 評分均為10分，外觀無異常。
討論
促排卵是輔助生殖技術中的重要內容， 通常包括誘導排卵和控制性卵巢刺激。控制性卵巢 刺激旨在促使多卵泡發育，獲得多個成熟卵母細胞， 通常用于體外受精一胚胎移植過程；而誘導排卵通常 用于PC()S或排卵障礙的不孕患者，目的是為了誘 導單卵泡發育成熟。CC和LE是常用的兩種誘導 排卵藥物。之前有研究結果顯示，在PC()S患者 中，LE和CC相比，活產率、排卵率、單卵泡發育率 提高，而多胎妊娠率降低。出生缺陷無統計學差異， 因此LE可能取代CC成為PC()S一線促排卵藥 物一。本文3例不孕患者均存在排卵障礙，符合誘 導排卵的適應證，誘導排卵過程遵循指南規定。 誘導排卵的主要并發癥在于卵巢過度刺激，但 誘導排卵過程中出現妊娠卻少有報道。鄭曉紅等曾報道促排卵過程中突發宮外孕1例，該患者因 PC()S在門診用HMC-促排．于月經周期第20天突 發下腹疼痛伴陰道出血．B超提示盆腔巨大包塊， HCG為923 ng／ml，急診行腹腔鏡患側輸卯管開窗 取胚術；宮外孕原因考慮與前一周期誘導排卵后B 超提示卵泡黃素化，“月經來潮”后口服達英35，未 采取其他避孕措施有關。本文病例1、病例3均為 前一周期誘導排卵后有優勢卵泡，有排卵，且指導同 房，排卵后10～11 d出現陰道出血，以為月經來潮 便進入下一誘導排卵周期。研究發現，在誘導排卵 過程中。大劑量外源性HCG誘發排卵，可能通過負 反饋機制降低黃體期I，H濃度，導致黃體功能不全， 黃體期縮短，在11 d左右出現撤退性出血。了解這一特點，需與患者強調即使有出血，仍需驗孕后 再決定是否停藥。驗孕手段包括檢測尿和血HCG 兩種。如為宮內孕。通常在受精2周內血HCG值 可達50～300 U／I。而尿HCG通常在血HCG≥ 25 U／I，時才顯示陽性，因而尿HCG陰性并不能完 全排除妊娠存在i。曾有研究報道宮外孕破裂出血但尿HCG陰性的患者，血HCG也僅為10 U／L．本文病例1、病例2都曾自測尿HCG為陰性，可能與當時血HCG較低有關。血HCG較低的機制包 括滋養細胞退化、絨毛合成HCG異常或HCG清除異常，而這些也通常預示妊娠結局不良，如異位妊娠 或生化妊娠等。此外，有研究顯示，25％的患者在 被診斷為宮外孕時，血HCG值低于1 500 U／I。本文病例2血HCG值從未超過1 000 U／I。但陰道 出血明顯，偶有腹痛，行超聲檢查提示異位妊娠。提 示單純血HCG值并不能作為是否需要行超聲檢查 的依據，還應結合患者癥狀體征等綜合考慮 。
胚胎成功種植需要胚胎和內膜同步，有研究顯 示，當子宮內膜環境不適宜種植．胚胎將發生休眠， 當內膜環境發生變化后，休眠的胚胎可能會重啟種 植過程一坨一。這一現象在植物生殖過程中較為常見， 在一些動物中也能觀察到”“。本文病例1在排卵 后22 d測血HCG 70．4 U／L，推測可能與胚胎休眠 和延遲種植有關。因此，即使在開始促排前曾測血 HCG為陰性，促排過程中出血仍有排除妊娠的必 要。再者，促排過程中陰道出血可視為經問期出血 的一種特殊表現，根據《異常子宮出血診斷與治療指 南》，診療過程中首先需規范查體，明確出血來 源，排除陰道、宮頸出血；在病因上應首先排除妊娠 相關出血，避免慣性思維考慮黃體功能不足或排卵期出血。
綜上所述，總結本文3個病例的經驗教訓，臨床 上在促排卵治療前需常規排除妊娠，在促排卵過程 中出現異常出血，亦應首先排除妊娠可能。
參考文獻略。