催乳素釋放肽受體信號轉導機制被闡明

中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院研究員趙麗華團隊，發現催乳素釋放肽受體（PrRPR，也被稱為GPR10）在內源性多肽PrRP20激活下，分別偶聯下游信號傳導蛋白G_q和G_i的冷凍電鏡復合物結構，揭示了催乳素釋放肽受體信號轉導機制。9月3日，相關研究發表于《細胞發現》。

RF-酰胺肽是神經肽中的一種，發揮著重要的神經遞質和神經調質作用，參與了代謝、生殖和痛覺感受等一系列生理過程。催乳素釋放肽（PrRP）是RF-酰胺肽的受體家族之一，可結合并激活PrRPR。PrRP和PrRPR在哺乳動物中高度保守，參與調節食欲和能量代謝、應激反應、疼痛感受、以及心血管和生殖系統功能，是肥胖相關代謝性疾病治療的潛在靶點。

PrRP前體經剪切可形成兩種不同長度的內源性多肽，PrRP20和PrRP31。其中，PrRP20是由20個氨基酸組成的內源性神經肽，可通過G_q/11和G_i/o信號通路激活PrRPR，從而調節食物攝入、能量代謝、痛覺感受、應激反應、睡眠和節律等生理過程。盡管已進行系列研究，但PrRP與受體相互作用并激活G蛋白的詳細過程尚不清楚。

研究團隊首先闡明了PrRPR中的配體結合口袋，RF-酰胺基序中的酰胺基團和精氨酸側鏈與受體形成了重要的極性相互作用。PrRPR中與PrRP20的RF-酰胺基序所形成的極性網絡及疏水口袋氨基酸殘基高度保守，表明RF-酰胺肽受體家族識別其配體的保守性特征。

PrRP20-PrRPR復合物結構展現出經典的A類GPCR激活特征，同時伴有跨膜螺旋TM3胞外端的外移和TM6胞外端朝向TM5的位移。進一步地，研究團隊揭示并闡明了PrRP-PrRPR的配體識別和激活機制，為合理設計靶向這一重要肽-受體系統的選擇性藥物奠定基礎，還可為理解RF-酰胺肽受體亞家族的配體識別和調控機制中的保守性與差異性提供參考，豐富了對GPCR激活機制的理解。

PrRP20介導的PrRPR的G蛋白信號傳導通路及其生理作用示意圖。圖片來源于《細胞發現》

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00724-6