1.分子遺傳學機制
CVID有部分病例有家族史，特別是與選擇性IgA缺陷患者發生于同一家庭。推測CVID和選擇性IgA缺陷病是由于某個或某幾個基因突變或缺失所致。
（1）第6對染色體主要組織相容性復合體（MHC）Ⅲ補體基因C4A基因缺乏，并常有特殊的人類白細胞抗原（HLA）或腫瘤壞死因子（TNF-α）基因多態性；MHCⅡ的DQ位點多態性與該病有關，可能是其候選基因組。
（2）第9對染色體PAX5基因編碼B細胞-特異性活化蛋白（BSAP），影響免疫球蛋白的類別轉換；該基因失活可致小鼠免疫球蛋白缺陷，尚無資料表明也引起人類疾病。
（3）第18對染色體第18對染色體缺失可發生CVID。
2.B細胞缺陷
多數患者外周血及淋巴組織中B淋巴細胞數量大致正常，但未成熟B淋巴細胞不能分化為產生Ig的漿細胞。少數患者外周血B細胞數量減少甚至難以測出。B細胞存在的內在缺陷使其完全不能分泌免疫球蛋白或僅能分泌IgM，不能向IgG轉換。導致B細胞功能障礙的確切機制尚不清楚。
3.T細胞缺陷
許多CVID的發病與T細胞功能缺陷密切相關，包括T細胞對B細胞的輔助不足或對B細胞的直接抑制。