先天性巨輸尿管癥的發病機制尚未完全闡明。根據組織病理學的研究，多數學者認為可能與以下幾點有關：
1.末端輸尿管壁內縱行肌缺乏。
2.輸尿管末端肌層內膠原纖維增生，使肌束與膠原纖維比例失調，肌層排列紊亂。
3.輸尿管末端肌層肥厚，黏膜或黏膜下炎癥。由于一種或幾種因素的共同作用，使該段輸尿管的蠕動功能減弱或消失，尿液排泄不暢，近段輸尿管內壓力增加，導致輸尿管擴張及腎積水。
