先天性膽總管囊腫的發病原因，尚存爭議，多數學者認為本病與先天性膽胰管合流異常、膽總管遠端梗阻有關。
1.先天性胰膽管交界部發育畸形
形成合流異常，所謂合流異常是指胰膽管匯合部位不在十二指腸乳頭，而在十二指腸壁外或匯合部形態和解剖的先天性畸形。如胚胎期膽總管、胰管未能正常分離，導致胰管和膽總管遠端異常連接，結果使胰液反流入膽總管，引起膽總管反復發生炎癥破壞其管壁的彈力纖維，使管壁失去張力而擴張，部分患兒因胰管內壓升高引起復發性急性或慢性胰腺炎。
2.膽道發育不良
在胚胎期原始膽管上皮細胞增殖不平衡，如遠端過度增生，則在貫通空泡化時，遠端出現狹窄近端擴張而形成此病。膽總管壁先天性彈力纖維缺乏，在膽管內壓增高時，即逐漸擴張，其遠端并無阻塞存在。
3.病毒感染
近年來，通過組織病理的改變，發現乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、腺病毒等均可引起膽管腔阻塞或管壁變薄弱，產生膽管的畸形。
4.神經分布異常
有些學者通過檢測嬰兒、胎兒膽總管的神經分布，與膽總管擴張癥患兒遠端狹窄段神經節細胞分布進行比較，患兒狹窄段神經纖維束與神經節細胞數均較對照組明顯減少，故認為膽總管擴張發生與膽總管遠端神經叢及神經節細胞分布異常有關。