克服耐藥性結核病的希望

　　結核病時至今日對全球以及我國仍然是最重大公共衛生挑戰。全國估計近一半人口感染結核菌，每年新出現結核病人150萬，死亡13萬。結核病發病人數居全球第二位，僅次于印度。更為嚴峻的是，近年來耐藥結核病疫情問題日漸突出。據世界衛生組織數據顯示，約1/4耐多藥結核病患者發生在中國。本周的Nature從人體自身控制結核桿菌感染的自噬作用的機制展開研究，為克服耐藥性結核病帶來了曙光。

　　結核分枝桿菌是由有活性的肺部疾病的人產生的氣溶膠微滴傳染的。免疫反應可以防止大多數感染者的疾病，但這種細菌往往作為一種無癥狀（潛伏）感染持續存在。許多研究發現，在自噬的過程中，細胞成分被分解和回收，有助于殺死結核分枝桿菌。在這個問題上，Kimmey等研究結果支持先前的發現：自噬基因Atg5在結核分枝桿菌感染的宿主反應起著關鍵的作用。但他們表明，許多其它的自噬基因損失不顯著影響疾病的結果。這些結果表明，Atg5對限制結核分枝桿菌生長是必需的，但傳統的自噬途徑不是。

　　結核分枝桿菌是一種細胞內的病原體。并在免疫細胞稱為巨噬細胞中感染、持續存在和復制。下圖就是吞噬結核分枝桿菌（粉色）的巨噬細胞。這些細胞對于細菌來說是一個不易生長的環境：吞噬細菌到膜結構稱為吞噬體的過程觸發一系列事件，在另一個細胞器，溶酶體中水解酶分解定向目標，破壞病原體。但結核桿菌為了生存已經進化出通過防止被吞噬體酸化以及吞噬體和溶酶體融合，在這種吞噬中幸存下來的機制。

　　盡管一再暴露于結核分枝桿菌，有些人仍對感染有抵抗力。這表明，細胞的先天免疫系統，屬于巨噬細胞，可能能殺死桿菌。研究發現人類巨噬細胞在其表面表達可由結核分枝桿菌引發的識別受體，這支持了抗結核藥物反應的先天免疫的作用。由此產生的信號事件，與維生素D信號一起起作用，激活巨噬細胞產生抗菌肽。然而，大量的臨床和實驗表明，T細胞需要與控制結核分枝桿菌感染的免疫反應協同作用。

　　當T細胞識別受感染的巨噬細胞時產生細胞因子和其他效應分子。干擾素（IFNγ）就是一個這樣的細胞因子，在動物模型和人中這對于宿主來說是基礎地抗分枝桿菌感染的。IFNγ明顯地改變了受感染的巨噬細胞的基因表達；在小鼠巨噬細胞中，它促進了一氧化氮的產生，這對結核分枝桿菌有毒性。這種細胞因子也促進吞噬體的酸化及吞噬體和溶酶體的融合，大概是通過改變由結核分枝桿菌帶來的阻止，雖然這個過程中的分子細節尚不清楚。然而，很清楚的是，無論是先天還是適應性免疫信號誘導的抗菌活性都要求細胞內吞噬。這些數據增加了自噬是巨噬細胞用來限制結核桿菌細胞內生長間的共同通路的可能性。

　　自噬是以細胞質成分，包括細胞器被運送到溶酶體降解的基本過程。這會在目標胞質成分的的區域，形成一個被稱為自噬體的雙膜囊泡。除了在細胞自我平衡中的作用，自噬被越來越多地發現參與宿主防御。例如，饑餓和藥物雷帕霉素治療，這2個已知的刺激激活自噬，減少結核分枝桿菌在體外感染巨噬細胞的可行性。

　　為了研究這些實驗在體內的結果，研究人員研究了老鼠的肺結核模型。消除進化上保守的過程，如細胞自噬的遺傳模型是很難培育的。例如，基因Atg5編碼與自噬體膜形成有關的蛋白質復合體的一部分；缺乏這種基因的小鼠出生后不久死亡。然而，已開發了僅在巨噬細胞屬的髓系細胞缺乏atg5的小鼠品系。在這些小鼠肺結核感染后，只有輕微的細菌控制后的損失，但隨著稱為中性粒細胞的免疫細胞進入肺部浸潤的增加和炎癥細胞因子的表達增加，大的壞死性病變出現發展。在另一個單獨的研究中這些突變小鼠感染了一個更致命的肺結核桿菌菌株，在感染的肺組織中發現了一個比正常小鼠更高的細菌水平，而感染的死亡率更高。這項研究還發現在巨噬細胞缺乏atg5的小鼠中炎癥細胞因子水平升高和肺部病變壞死。這些發現提議Atg5蛋白和自噬途徑是在體內控制結核桿菌必不可少的。

　　Kimmey等人通過使用缺乏在髓系細胞自噬所需的其他遺傳成分的小鼠：Atg3，Atg7，ATG12，atg14l和ATG16L1驗證這個想法。令人驚訝的是，作者沒有觀察到小鼠在感染結核分枝桿菌相同的特性。這些數據表明，至少有2種可能性。一是ATG5調節自噬程序，不依賴于其他五個測試的Atg基因。雖然有替代自噬途徑存在的證據，這些途徑取決于多個Atg基因的功能，并且在Kimmey和他的同事的研究并不支持這一結論。

　　另一種可能性是，Atg5功能非自噬過程，有助于結核控制。Atg基因是與囊泡運輸過程相關的，包括內吞作用，分泌蛋白和LC3相關細胞吞噬作用。ATG5與許多可能引發疾病的蛋白作用。ATG5也和蛋白Bcl-xL和FADD協同作用參與調控細胞死亡。細胞死亡是通過補充免疫細胞和炎癥和感染相關的，所以它可能就是一個和自噬不相關的Atg5調節感染的途徑。

　　作為一種能設計更好的疫苗和抗結核感染的藥物的可能途徑，大家都在關注著自噬作用。雖然Kimmey及其同事的研究結果并不意味著這樣的調查應該被打上“重設”按鈕，還需要進一步的研究來確定Atg5是否通過非規范自噬的感染通路或通過不同的細胞過程影響結核桿菌感染。一旦機制確立，研究人員將更好地為結核病的治療與預防設定發展戰略。