全球攻關探究乙肝治療路徑

　　 乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化、肝癌發生的重要原因。人類對HBV的研究歷時多年，抑制病毒的疫苗早已上市，盡管治愈乙肝的方法尚未找到，但正如近日發表在《科學》上的一篇聚焦在研乙肝治療方法的文章指出的，目前的候選藥物幾乎已經瞄準了HBV復雜生命周期中的每一個點。

　　“復制模板”增加治療難度

　　世衛組織發布的《2017年全球肝炎報告》顯示，目前全球大約有3.25億人感染慢性乙肝病毒或丙肝病毒。目前，世衛組織已將病毒性肝炎列為全球公共衛生面臨的重要威脅之一。

　　“盡管隨著我國兒童普遍接種乙型肝炎疫苗，乙型肝炎新發感染人數呈下降趨勢，但由于繼往慢性HBV感染者數量眾多，由此導致的死亡人數仍在增加，我國乙肝防治形勢依然嚴峻。”首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病科主任醫師鄭素軍告訴《中國科學報》記者。

　　不同于丙肝病毒只存于細胞漿中且清除后即可治愈，乙肝病毒在細胞核中，存在一個復制模板——共價閉合環狀DNA（cccDNA），能夠源源不斷地制造小病毒。

　　“即便人體中已經檢測不到HBV抗原抗體指標，但由于cccDNA的潛伏，乙肝病毒對人體的影響依然存在。同時cccDNA在患者肝臟細胞中的水平極低，傳統的分子生物學方法不僅檢測困難，而且無法準確定位感染組織細胞。乙肝病毒的這些特點，決定了它的難治性。”中國科學院武漢病毒研究所研究員陳緒林說。

　　現階段乙肝的治療方法，為抗病毒和免疫增強劑的組合，包括兩種抗病毒藥物，一種是核苷（酸）類似物，另一種是干擾素。

　　“核苷（酸）類似物對乙型肝炎病毒DNA抑制有效率高，但需長期服藥并有可能產生耐藥性，且停藥后復發率高；長效干擾素雖然療程相對固定但也存在價格高、不良反應多、對病毒DNA的抑制效果尚不能令人滿意等問題。”鄭素軍說，“目前的抗病毒藥物多數情況下還不能完全清除乙型肝炎病毒，即不能完全治愈乙肝。同時，雖然抗病毒治療可以有效減少肝硬化、肝癌的發生，但是一部分肝硬化病人仍有可能發展成肝癌。”

　　潛在靶標提示治愈方法

　　許多研究人員認為，如果不消滅cccDNA，乙肝病毒感染將無法完全治愈。最近對該病毒復雜生命周期的深入研究提供了新的抗病毒潛在靶標。

　　陳緒林介紹說，目前國際上針對乙肝治療藥物的研究有六大方向，包括病毒組裝和核衣殼化抑制劑、表面抗原分泌抑制劑、病毒包膜抑制劑、cccDNA抑制劑、HBV進入抑制劑以及針對病毒mRNA的RNAi藥物。這些藥物分別作用于病毒感染的不同階段，隨著研究的不斷深入，治愈乙肝的希望越來越大。

　　在HBV的生命周期中，從感染到新病毒生成，幾乎每一個已知的步驟都是至少一種新藥的靶點。另外科研人員設計出一些全新的免疫調節劑，以產生特定的有益反應或抑制有害反應。許多研究人員懷疑，與艾滋病病毒一樣，從不同角度攻擊該病毒的聯合治療最終最有可能成功。

　　據不完全統計，當前將近50種潛在的治療方法正在研發中，它們要么直接攻擊病毒生命周期的不同階段，要么增強宿主的免疫力。目前在人體試驗中發現了30多種藥物，是過去10年的3倍。

　　美國吉利德（Gilead）正致力于研發一種類似的抗乙肝病毒武器。“這是到目前為止我們在病毒學上最大的項目。”該公司首席科學官John McHutchison說，“如果有人想治愈乙肝，吉利德愿意提供幫助。”

　　研究發現，該藥物在土撥鼠體內效果良好，可將cccDNA降低到無法檢測的水平，目前該藥物正處于II期臨床試驗階段。

　　佛羅里達州邁阿密大學肝臟專家Eugene Schiff說：“幾年前，他們說清除cccDNA是不可能的，現在清除cccDNA的曙光已經看到。如果我們能治愈乙肝患者并繼續為沒有感染乙肝的人群接種疫苗，我們就能根除這種疾病。”

　　在研藥物效果面臨挑戰

　　研究人員發現，要證明任何一種治療方法是否能顯著耗盡cccDNA是一項艱巨的任務。直接監測cccDNA意味著對患者進行多次痛苦的肝臟活檢，目前的臨床試驗是通過測量藥物對HBsAg水平和血液中病毒載量的影響，間接評估藥物的療效。

　　如果相對無痛和簡單的細針抽吸肝臟可以捕獲足夠的組織，這種情況可能會改變。英國倫敦大學學院免疫學家Mala Maini使用細針抽吸法評估肝臟對乙肝病毒的廣泛免疫反應，目前她正在與法國里昂大學的肝臟學家Fabien Zoulim合作，分析這項技術是否適用于cccDNA研究。

　　研究人員表示，與藥物開發商對乙肝病毒日益增長的興趣形成鮮明對比的是，美國國立衛生研究院（NIH）今年在乙肝病毒上只花了4400萬美元，其中很少一部分用于“發現研究”。

　　NIH貝塞斯達國家過敏和傳染病研究所所長Anthony Fauci贊同這一做法，他表示，當某一種治療方法取得一些進展時，我們將投入更多的研究資金。

　　“目前國際上針對乙肝治療的方法研究已經跨出了一大步，除了奮起直追，研究傳統的中醫藥對乙肝治療的貢獻或許能為我國研究人員提供一條新路。”陳緒林說。