蘭州大學：為胃癌臨床靶向治療提供新思路

  胃癌是我國最常見的消化系統惡性腫瘤之一，嚴重影響人民健康。目前，由于胃癌的腫瘤異質性和化療藥物的耐藥等問題，進展期胃癌綜合治療效果欠佳，因而開發新型胃癌治療藥物意義重大。近兩年，蘭州大學第二醫院焦作義團隊從胃癌治療的臨床問題出發，通過胃癌治療靶點篩選、臨床大樣本驗證，分子機制深入挖掘、靶向天然藥物篩選和胃癌人源化模型建立，在胃癌發病和靶向藥物耐藥機制以及天然靶向藥物開發等領域取得重要進展。

近日，團隊研究發現，HER2下游存在一條新的信號通路HER2/SHC1/SHCBP1/PLK1，該信號通路的異常激活與赫賽汀耐藥密切相關。并據此篩選發現了新型的SHCBP1-PLK1復合體的抑制劑茶黃素-3, 3’-雙沒食子酸（TFBG），TFBG可顯著增敏赫賽汀治療胃癌的療效。該項研究成果揭示了HER2調控腫瘤生長的新機制，為研發赫賽汀臨床增敏劑提供了新思路。上述成果以“Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer”為題在期刊Nature Communications上發表。

此外，焦作義團隊還針對Wnt/β-catenin信號通路異常的胃癌患者，在新治療靶點和靶向天然藥物開發方面取得了重要進展，該成果闡明了β-catenin破壞復合物關鍵蛋白RACK1在胃癌中缺失的上游泛素化調控機制，發現泛素結合酶UBE2T作為治療胃癌的有效靶點，在調控Wnt/β-catenin信號通路中發揮著重要作用。更值得關注的是該團隊基于有效靶點UBE2T進一步研發了有效治療胃癌的天然藥物柴胡皂苷，為Wnt/β-catenin信號通路異常激活的胃癌患者靶向藥物開辟了新前景。相關研究成果以“A novel UBE2T inhibitor suppresses Wnt/β-catenin signaling hyperactivation and gastric cancer progression by blocking RACK1 ubiquitination”為題發表于Oncogene。