1、慢性發病
（1）風濕熱造成的瓣葉損害所引起者最多見 占全部二尖瓣關閉不全患者的1/3，且多見于男性。約有50%患者合并二尖瓣狹窄。
（2）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病） 心肌梗死后以及慢性心肌缺血累及乳頭肌及其鄰近室壁心肌，引起乳頭肌纖維化伴功能障礙。
（3）先天性畸形 二尖瓣裂缺，最常見于心內膜墊缺損或糾正型心臟轉位；心內膜彈力纖維增生癥；降落傘型二尖瓣畸形。
（4）二尖瓣環鈣化 為特發性退行性病變，多見于老年女性患者。此外，高血壓病、馬方綜合征、慢性腎功能衰竭和繼發性甲狀腺功能亢進的患者，亦易發生二尖瓣環鈣化。
（5）左心室擴大 任何病因引起的明顯左心室擴大，均可使二尖瓣環擴張，和乳頭肌側移，影響瓣葉的閉合，從而導致二尖瓣關閉不全。
（6）二尖瓣脫垂綜合征。
（7）其他少見病因 結締組織病如系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎等；肥厚梗阻型心肌病；強直硬化性脊椎炎。
2、急性二尖瓣關閉不全
多因腱索斷裂，瓣膜毀損或破裂，乳頭肌壞死或斷裂以及人工瓣膜替換術后開裂而引起，可見于感染性心內膜炎、急性心肌梗死、穿通性或閉合性胸外傷及自發性腱索斷裂。