1、卡左雙多巴控釋片的毒理學
平均每天給人同時應用卡比多巴和左旋多巴的劑量分別為100mg和1g,該劑量大約相當于卡比多巴2mg/kg,左旋多巴20mg/kg。
口服卡比多巴的半數致死量(LD50)在成年的雌性小鼠為1750mg/kg。而在年輕的成年雌性和雄性大鼠則分別為4810和5610mg/kg。卡比多巴的急性口服毒性對剛斷奶的大鼠和成年大鼠是相似的,但該受試化合物對新生幼鼠的毒性較大。受試化合物對小鼠和大鼠作用的體征相似,包括上瞼下垂、共濟失調以及活動減少。在小鼠中有發生呼吸緩慢。死亡通常發生在給受試藥后當晚,偶見發生于給藥后12天內。口服左旋多巴的LD50范圍為:從新生的雄性和雌性幼鼠的800mg/kg至年輕成年雌性大鼠的2260mg/kg。受試藥物作用所引起的體征為發出聲音、興奮性增加、應激性增加、共濟失調、先活動增加,1至2小時后活動則減少。死亡通常于給受試藥后30分鐘至當晚發生,偶見發生于給藥后5天內。
卡比多巴和左旋多巴各種不同比例的聯合用藥對小鼠剛口服LD50如下:當二者比例為1:1時,LD50為1930mg/kg,當比例為1:3時,則為3270mg/kg。這兩個LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自劑量的總和。當實驗所用二者的比例大于1:3(1:4、1:5、1:10)時,并沒有改變二者比例為1:3時所得的LD50值。當比值為1:3和高于1:3所引起的毒性較比值為1:1和1:2時低。毒性體征包括尾部豎立、毛發豎立、共濟失調,流淚以及活動增加。當劑量為1500mg/kg和更高時,可觀察到陣攣性抽搐以及應激性增加。當劑量為4120mg/kg和更高時,可見動物頭部粗大和身體震顫。當劑量為4120和5780mg/kg時,死亡可發生在給受試藥物30分鐘至24小時內。但當劑量為2940mg/kg時,死亡發生可見于給藥后12天內。
卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴進行,時間為1年。同時還采用大鼠進行實驗,時間為96周。所用劑量從25至135mg/kg/天。在猴的實驗中,未觀察到與受試藥物相關的作用。然而在大鼠的所有劑量組,卻有一些動物出現軟弱無力。大鼠的平均腎重量在最高劑量組均顯著高于相應的對照組,雖然并未觀察到大體的或顯微鏡方面的改變以說明這種現象。未見由于治療而引起的組織學改變。在大鼠的96周實驗中,卡比多巴對腫瘤形成的發生率或類型沒有影響。
給狗應用卡比多巴后導致維生素B6缺乏,如果同時給予維生素B6則可預防這種缺乏的發生。
除了引起狗發生維生素B6缺乏外,卡比多巴還未表現出與肼類有關的致毒性。用三種劑量比例的卡比多巴和左旋多巴給猴和大鼠分別口服54周和106周,所顯示的首要生理作用是由于受試化合物的藥理活性所致。實驗所用的劑量(卡比多巴/左旋多巴)為10/20,10/50和10/100mg/kg/天。當二者的劑量為10/20mg/kg/天時沒有明顯的生理作用。
在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時,猴出現活動過度,并且這種反應在更高劑量可持續32周。在劑量為10/40mg/kg/天時,隨著實驗的進展,活動過度的情況減少,到第14周后則不再觀察到這種表現。當劑量為10/100mg/kg/天時,到第22周才觀察到肌肉不協調和軟弱。病理學的研究未顯示任何形態學方面的改變。
在劑量為10/50和10/100mg/kg/天時,大鼠的正常活動減少,同時顯示異常體位。更高劑量引起過度的唾液分泌,體重增加減少。病理學研究顯示在10/100mg/kg/天組的大鼠中,在用藥26周后有2只大鼠的頜下腺腺泡有非常輕度的肥大,但在用藥54周或106周后,任何劑量都不引起組織形態學的改變。給大鼠聯合應用較短時間、較高劑量的卡比多巴和左旋多巴以及單獨應用左旋多巴后,已發現有唾液腺腺泡細胞肥大的發生。
2、卡左雙多巴控釋片的畸胎學和生殖方面的研究
當卡比多巴的劑量為120mg/kg/天時,無證據顯示其對小鼠或家兔有致畸性。
當左旋多巴的劑量為125和250mg/kg/天時,可使家兔的內臟和骨骼發生畸形。
當聯合應用卡比多巴和左旋多巴,劑量范圍從25/250至100/500mg/kg/天時,沒有發現對小鼠有致畸性的證據,但可引起家兔的內臟和骨骼發生畸形,其性質和數量上與單用左旋多巴所觀察到的改變相似。
給大鼠口服卡比多巴,劑量為30、60或120mg/kg/天,對動物的交配行為、生育能力或幼鼠的存活沒有影響。上述最高劑量可引起雄性大鼠體重增加的中度減少。
聯合應用卡比多巴/左旋多巴,劑量為10/20、10/50或10/100mg/kg/天時,對雄性或雌性大鼠的生育力、它們的生殖行為或它們幼仔的存活與生長均沒有不良的影響。
3、卡左雙多巴控釋片的致癌作用
在大鼠96周的研究中。口服卡比多巴劑量為25、45或135mg/kg/天,對于死亡率和腫瘤形成的影響在治療組和對照組之間沒有顯著的差別。
給大鼠同時口服卡比多巴和左旋多巴(10/20、10/50和10/100mg/kg/天)共106周,與同時進行實驗的對照組相比,受試藥物對死亡率或腫瘤形成的類型及發生率方面沒有影響。