激素替代療法與發生較高的靜脈血栓栓塞(VTE)(即深靜脈血栓形成或肺栓塞)的相對風險相關。一項隨機對照研究和一些流行病學研究發現，與未使用VTE的女性相比，HRT使用者的VTE風險提高2-3倍。
在HRT治療的第一年，VTE的發生機會高于隨后的治療時間段。
VTE發生的一般危險因素有：
個人史呈陽性；
家族史呈陽性；
重度肥胖(體重指數>30kg/m2)；
系統性紅斑狼瘡(SLE)。
有關靜脈曲張在VTE中可能的作用尚未達成共識。
先前有VTE復發史或確有血栓形成傾向患者的VTE發病率增加。激素替代治療會進一步增加這種風險。先前有VTE個人史或確切家族史或反復自然流產者，必須首先進行調查排除血栓形成的傾向。這些患者禁用HRT，除非已完成血栓形成因素的完整評估，或已經進行抗凝治療。必須對已經進行抗凝治療的婦女進行HRT治療優缺點的仔細評估。
長期不活動．嚴重創傷或大手術期間，靜脈血栓栓塞的可能性會暫時增加。所有術后病人，必須密切注意術后預防措施以防止手術后靜脈血栓栓塞。如果預計擇期手術后(尤其是腹部或下肢整形手術)長期不活動，必須考慮術前中斷HRT4-6周，并在患者完全恢復活動后在重新開始HRT。
如果開始治療后發生靜脈血栓栓塞，則必須停止應用地屈孕酮片。必須告知患者，如果出現可能的血栓癥狀，應該立即與醫生聯系(例如：單腿脹痛、突然胸部疼痛和呼吸急促)。