是由加拿大的生物化學家M·史密斯（Michael Smith，1932—）發明的。其基本原理如下：
應用寡聚核苷酸進行DNA的定點誘變時，首先要把含有待突變的DNA片斷段克隆到MI3噬菌體載體中，MI3噬菌體的正鏈可以感染具有纖毛的細菌，并在細菌體內進行復制后，以出芽的形式形成新的帶有正鏈DNA的噬菌體。而存留在菌體內的則是雙鏈狀態的復制型MI3。受MI3噬菌體感染的細菌長生速度減慢，在細菌培養皿上會形成透明的噬菌斑。
將目的DNA插入到復制型MI3的多克隆位點上，去轉染細菌，提取單鏈DNA作為突變的模板。根據需要設計并合成帶有突變核苷酸序列的寡聚核苷酸引物，使與帶有目的DNA的單鏈MI3模板雜交，然后加入DNA聚合酶和4種脫氧核糖核苷酸，使雜交上的突變引物延伸，并用DNA連接酶使新合成的DNA成環狀，再去轉染細菌。可用DNA序列分析的方法從所得到的噬菌體中篩選出帶有突變DNA序列的突變體。在制備出含有突變體的復制型DNA后，可以用突變的DNA片段置換未突變的DNA相應的區段，從而得到完整的DNA突變體。