遺傳學的多項研究雖病例數有限，但也證明了巨球蛋白血癥病人多存在染色體數目或結構異常。常見的數目異常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色體缺失，另外3、4、12號染色體數目的增加也有報導。40-90%巨球蛋白血癥病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出現率相對更高。該區域可能包含了幾種抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴漿細胞分化的一種主要的調節基因。然而巨球蛋白血癥并不存在lgH開關基因的重組，該發現可用于鑒別巨球蛋白血癥和以lgH開關重組為主要特征的lgM骨髓瘤。巨球蛋白血癥骨髓克隆性B細胞是一種從表面含有大量免疫球蛋白灶沉積的小淋巴細胞到淋巴漿細胞，再到胞漿內含有免疫球蛋白的成熟漿細胞的克隆內部分化而來。有時外周血B淋巴細胞中可檢測到克隆性B細胞，其數量在耐藥或疾病進展的病人中升高，這些克隆性血細胞在體外培養時有自動分化為漿細胞的特殊能力。