CJD的精神和智力下降需與Alzheimer病、進行性核上性麻痹、遺傳性進行性舞蹈病相鑒別，前者病情進展迅速，有其他局灶性損害表現，而后幾種疾病多進展緩慢，腦電圖檢查無典型的周期性三相波。
錐體外系損害需與橄欖腦橋小腦萎縮、肝豆狀核變性、帕金森病鑒別。這些病無肌陣攣，腦電圖檢查中無典型周期性三相波。結合CJD的臨床特點以及影像學、腦電生理、免疫學等方面的檢查不難與其他神經系統疾病鑒別。
亞急性硬化性全腦炎多于兒童或青少年發病，腦脊液可見IgG含量增高的麻疹抗體滴度升高，腦電圖雖可見周期性高波幅尖漫綜合波，但其間隔4-8秒，其病理學改變也不同。
神經梅毒和隱球苗性腦膜腦炎患者在相對快速進展的病程中可能出現癡呆和肌陣攣，但CSF改變易于與CJD鑒別。
成年人型腦白質營養不良(蠟樣脂褐質沉積癥)和伴肌陣攣癲癇的Lafora小體病也可出現癡呆、肌陣攣和共濟失調，但是與CJD相比，病程進展相對較緩，驚厥發作更為顯著。
橋本腦病：臨床表現可以為亞急性進行性腦病和肌陣攣、腦電圖山現周期性3相復合波、疑似CJD的病例應注意除外這些疾病。橋本腦病可以根據血液抗甲狀腺球蛋白或抗甲狀腺過氧化物酶抗體及糖皮質激素治療有效等確診。與CJD不同，癥狀波動是橋本腦病的一個典型表現。
艾滋病癡呆綜合征：艾滋病癡呆綜合征在發病、早期病程、體格檢查，CT改變、常規CSF檢杏缺乏異常改變等方面與CJD相似。對缺乏全身性免疫功能缺陷的極少數患者(<10%)，應注意詢問危險因素并進行血清HIV抗體檢測以確診。
還有一些疾病與CJD相仿，但根據發病時的臨床狀況很容易鑒別。這些疾病包括缺氧性腦病、單純皰疹病毒性腦炎、透析性腦病、尿毒癥和肝性腦病。