肝和脾是腹腔內兩個重要的器官，在生理功能方面既有獨特之處，又有共同點，兩者在血液循環上互相關聯，因此，在臨床病理上也常密切相關。
新生兒肝脾腫大的原因很多，按臨床是否常見，排列順序如下：
1.感染性疾病
新生兒細菌和病毒感染均可引起肝脾大，如由各種細菌感染引起的敗血癥，肝炎病毒、巨細胞病毒、風疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒等引起的新生兒肝炎，原蟲感染的弓形體病等。
2.血液病
新生兒貧血、新生兒溶血病，如新生兒母嬰血型不合溶血病、遺傳性球形紅細胞增多癥、G6PD缺乏、珠蛋白生成障礙性貧血等都可引起肝脾大。新生兒血液系統惡性疾病，如新生兒白血病也可引起肝脾大。
3.心臟病
肝臟增大常由充血性心力衰竭引起，可見于各種先天性心臟病，如大型室間隔缺損、大血管移位、左心室發育不良、主動脈狹窄等，各種原因引起的心肌疾病如窒息后缺氧缺血性心肌損害、心肌炎、心肌病等，也可見于非心臟原因如新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎等引起的心力衰竭。
4.膽道疾病
主要為先天性膽道畸形、膽汁淤積、膽總管囊腫等。
5.遺傳代謝性疾病
肝脾腫大是許多遺傳代謝性疾病的共同征象，患兒常伴有智力落后、肌張力異常、驚厥等，少數患兒有特殊面容、毛發異常和骨關節改變等，如肝糖原貯積癥、半乳糖血癥、高脂血癥、酪氨酸血癥和類脂質沉積癥等。
6.其他
如惡性組織細胞增生癥、肝母細胞瘤、淋巴網狀細胞肉瘤、肝臟囊腫、肝臟腫瘤及血管瘤等。先天性門靜脈狹窄、門靜脈血栓形成、腸系膜上靜脈或脾靜脈栓塞，均可引起門靜脈高壓而致脾腫大。