度洛西汀主要通過CYP1A2和CYP2D6代謝。
CYP1A2抑制劑
度洛西汀60mg與氟伏沙明100mg（強CYP1A2抑制劑）聯合應用于男性受試者（n=14），度洛西汀AUC增加約6倍，Cmax增加約2.5倍，T1/2增加約3倍。其他對CYP1A2代謝有抑制作用的藥物包括西米替丁，喹諾酮類抗生素例如環丙沙星、依諾沙星。
CYP2D6抑制劑
合并使用度洛西汀（40mg每日一次）和帕羅西汀（20mg每日一次）增加度洛西汀AUC約60%，帕羅西汀劑量越大，抑制作用越強。其它強CYP2D6抑制劑（如氟西汀，奎尼丁）會有類似作用。
CYP1A2和CYP2D6雙重抑制
CYP2D6代謝能力差的受試者(n=14)同時服用度洛西汀40mg每日兩次和氟伏沙明100mg時，度洛西汀AUC和Cmax升高6倍。
干擾凝血的藥物（如NSAID，阿斯匹林和華法林）
血小板釋放的五羥色胺在凝血過程中扮演重要角色。流行病學研究（病例對照和隊列設計）證明，使用干擾五羥色胺再攝取的精神類藥物與上消化道出血有聯系，也表明同時使用NSAID或阿斯匹林會加大出血的危險。SSRI和SNRI合并華法林使用時，有凝血功能改變包括出血的報道。在穩定狀態下，在華法林（2～9mg每日一次）與度洛西汀60mg或120mg每日一次合并使用達14天的健康受試者（n=15）中，國際標準化比率（INR）變化與基線相比沒有明顯差異（平均INR改變范圍為0.05至+0.07）。度洛西汀沒有改變總R-華法林和總S-華法林（蛋白結合藥物和游離藥物）藥代動力學（AUCτ,ss,Cmax,ss 或Tmax,ss），接受華法林治療的患者在開始或停用度洛西汀治療時需要仔細監測。
勞拉西泮
穩定狀態的度洛西汀（60mg 每 12 h一次）與勞拉西泮（2mg 每 12h一次）合用時，度洛西汀的藥代動力學不受聯合治療的影響。
替馬西泮
穩定狀態的度洛西汀（20mg每天睡前一次）與替馬西泮（30mg每天睡前一次）合用時，度洛西汀的藥代動力學不受聯合治療的影響。
影響胃酸的藥物
度洛西汀有腸溶包衣，在胃腸道中只有pH值超過5.5時才會釋放。在極端的胃酸環境下，如果沒有腸溶包衣保護，可能會水解形成萘酚。在胃排空減慢的患者（如某些糖尿病患者）中使用度洛西汀時需要小心。升高胃腸道pH值的藥物會導致度洛西汀提前釋放。然而，口服度洛西汀40mg，同時使用含鋁和鎂制酸劑（51mEq）或法莫替丁時，度洛西汀吸收的速度和程度無顯著改變。目前還不知道同時服用質子泵抑制劑是否會影響度洛西汀的吸收。
由CYP1A2代謝的藥物
體外藥物相互作用研究證明，度洛西汀不會誘導CYP1A2的活性。因此，雖然沒有進行誘導的臨床研究，預期不會出現CYP1A2底物（如茶堿，咖啡因）代謝增加的情況。體外研究表明，度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制劑，而且在兩個研究中當同時服用度洛西汀60mg每日兩次時，茶堿的AUC增加7%（90%置信區間，1～15%）和20%（90%置信區間，13～27%）。
由CYP2D6代謝的藥物
度洛西汀是中度的CYP2D6抑制劑，當度洛西汀60mg每日兩次與去甲丙咪嗪（一種CYP2D6底物）50mg單劑量一起使用時，去甲丙咪嗪AUC增高3倍。
由CYP2C9代謝的藥物
在體外，度洛西汀并不抑制CYP2C9的活性。盡管沒有進行臨床試驗，但可預見不會出現CYP2C9底物代謝抑制現象。
由CYP3A代謝的藥物
體外研究表明，度洛西汀并不抑制CYP3A的活性。盡管沒有進行臨床試驗，但可預見不會出現CYP3A底物代謝增加或減少現象。
由CYP2C19代謝的藥物
體外研究證明，在治療濃度時度洛西汀并不抑制CYP2C19的活性。盡管沒有進行臨床試驗，但可預見不會出現CYP2C19底物代謝抑制。
單胺氧化酶抑制劑
見【用法用量】和【禁忌】。
五羥色胺藥物
基于包括度洛西汀在內的SNRI和SSRI的作用機制，合并使用會影響五羥色胺神經遞質系統藥物，包括曲坦類、利奈唑胺（一種抗菌藥是可逆的非選擇性MAOI）、鋰鹽、曲馬多或圣約翰草時需要慎重。不推薦同時使用度洛西汀和其它SSRI、SNRI或色氨酸。
曲坦類藥物
上市后SSRI合并曲坦類藥出現五羥色胺綜合征的報告很少。如果臨床上需要同時使用度洛西汀和曲坦類藥物，建議仔細觀察，特別是開始用藥和劑量增加時。
酒精
當度洛西汀和酒精分開攝入導致兩者峰濃度重疊時，度洛西汀不加重酒精所造成的精神或運動技巧損害。
中樞神經系統藥物
見【注意事項】。
與血漿蛋白高度結合的藥物
因為度洛西汀與血漿蛋白高度結合，正接受其他高血漿蛋白結合藥物治療的患者，服用度洛西汀時，可能會增加其他藥物的游離濃度，可能導致藥物不良反應。然而，度洛西汀（60或120mg）與血漿蛋白高度結合的藥物華法林（2～9mg）同時服用時，不會顯著改變總S-華法林或總R-華法林（蛋白結合藥物和游離藥物）的INR和藥代動力學。