淀粉樣變病由組織活檢中淀粉的檢出而確立診斷，受累的器官活檢淀粉樣物質量增多，在AL或AA淀粉樣變病中，在下列器官中的活檢陽性率如下：腎或肝，大于90%；腹部脂肪，60%～80%；直腸，50%～70%；骨髓活檢（疑似AL），50%～55%；皮膚，50%；齦活檢陽性率低，B2M淀粉樣變病建議行腕骨管活檢，一旦活檢，組織就被染成堿性剛果紅色，并且做免疫組化法，在肌肉骨骼淀粉樣變病中，關節吸出物中有明顯單核細胞，其實質是非炎癥性的，吸出物的淀粉樣物質染為剛果紅，假如疑似AL淀粉樣變病，用血和尿蛋白電泳來鑒定異常蛋白，并且使用骨髓活檢來檢查血漿細胞，10% AL淀粉樣變病無異常蛋白排出，從而難以診斷，但是AL和AA淀粉樣變病通過臨床表現和病史通常可以做出診斷。
病史和查體：患者可能出現水腫，乏力，體重明顯下降，少數情況下可出現聲音沙啞或改變，累及心臟可表現為頑固性充血性心衰，肝臟受累表現為肝大，肝大可能十分明顯，脾受累可出現脾功能減退或自發性脾破裂，神經系統受累典型表現為遠端，對稱，進展性感覺神經病，常累及下肢神經，自主神經受累可出現直立性暈厥，舌體受累可出現巨舌，引起吞咽困難，構音困難和阻塞性睡眠呼吸暫停，人種和家族史也非常重要。