關于潰瘍的病理生理介紹

　　一、幽門螺旋桿菌感染大量研究充分證明，幽門螺旋桿菌（Hp）感染是消化性潰瘍的主要原因。

　　（一）消化性潰瘍患者中Hp感染率高如能排除檢測前患者服用過抗生素、鉍劑或非甾體抗炎藥（NSAID）等因素，DU患者的Hp感染率為90%－100%，GU為80%－90%。樣Hp感染者中發生消化性潰瘍的危險性亦顯著增加。前瞻性研究顯示，Hp感染者中大約15%－20%的人可發生消化性潰瘍。

　　（二）根據Hp可促進潰瘍愈合和顯著降低潰瘍復發率根除Hp而無抑制胃酸分泌作用的治療分按可有效愈合潰瘍；用常規抑制為散分泌藥物治療療效不理想的所謂難治性潰瘍，在有效根除Hp治療后，得到痊愈；應用高療效Hp方案治療1周，隨后不再給予抗潰瘍治療，療程結束后4周復查，潰瘍的愈合率高于或等于應用常規抑制胃酸分泌藥連續治療4－6周的愈合率。這些結果從不同的角度證明了根除Hp可促進潰瘍愈合。飛揚頻繁復發曾是消化性潰瘍自然史的主要特點之一。用常規抑制胃酸分泌藥物治療后愈合的潰瘍，停藥后飛揚的年復發率為50%－70%。根除Hp可使DU、GU的年復發率降至5%以下，從而使絕大多數潰瘍患者得到徹底治愈。此外，根除Hp還可顯著降低消化性潰瘍出血等并發癥的發生率。

　　（三）Hp感染改變了粘膜侵襲因素與防御因素之間的平衡Hp憑借其毒力因子的作用，在胃型粘膜（胃和有胃化生的十二指腸）定植，誘發局部炎癥和免疫反應，損害局部粘膜德國防御/修復機制；另一方面，Hp感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增強了侵襲因素。這兩分析的協同作用造成了胃十二指腸粘膜損害和潰瘍形成。Hp的毒力因子包括使Hp能夠在胃型粘膜定植的因子和誘發組織損害的因子兩大類，一些因子兼有兩方面的作用。Hp的定植部位在胃粘膜上皮表面和粘液底層；一般胃竇Hp數量較多，胃體和胃底較少，亦可棲居于十二指腸胃化生粘膜。Hp在胃內定植，處要抵抗胃酸殺滅作用外，還要依靠其運動穿過粘液層。Hp菌體呈螺旋形，一端有鞭毛，為其運用提供了動力。Hp產生的尿酶水解尿素成為氨和二氧化碳，氨在Hp周圍形成"氨云"，中和周圍胃酸，從而保護Hp。Hp特異的粘附以胃上皮，使其毒素容易作用于上皮細胞。Hp的粘附特異性反映了它存在粘附因子，而胃上皮細胞存在粘附因子的特異性受體。Hp的毒素、有毒性作用的酶和Hp誘導的粘膜炎癥反應均能造成胃十二指腸粘膜屏障損害。空泡毒素蛋白和細胞毒素相關基因蛋白是Hp毒力的主要標志。VacA蛋白可使培養的細胞產生空泡；CagA蛋白的確切功能尚不清楚。尿素酶分解尿素產生的氨除了對Hp本身有保護作用外，還能直接和間接造成粘膜屏障損害。Hp的粘液酶降解粘液，促進H+反彌散；Hp脂多糖具有內毒素的特性，可刺激細胞因子的釋放，干擾胃上皮細胞與層粘素的互相作用而使粘膜喪失完整性。Hp的酯酶和磷酯酶A降解脂質和磷脂，破壞細胞膜完整性。Hp產生的一些低分子蛋白可趨化和激活炎癥細胞，后者釋放多種細胞因子和產生有毒性的氧自由基。Hp的某些組分抗原與胃粘膜某些細胞成分相似，即所謂抗原模擬，Hp激發機體產生的抗體，可與宿主胃粘膜細胞成分起交叉反應，導致胃粘膜細胞損傷。Hp感染可引起高促胃液素血證，其機制包括：

　　①Hp感染引起的炎癥和組織損傷使胃竇粘膜中D細胞數量減少，影響生長抑制素產生，使后者對G細胞釋放促胃液素的抑制作用減弱。

　　②Hp尿素酶水解尿素產生的氨使局部粘膜pH升高，破壞了胃酸對G細胞釋放促胃液素的反饋抑制。Hp感染對胃酸影響的報道不盡一致。多數報告顯示，Hp陽性DU患者的基礎、進餐和促胃液素等刺激的胃酸分泌高于Hp陽性健康志愿者的基礎胃酸和刺激的胃酸分泌亦高于Hp陰性的對照者，但升高的幅度小于Hp陽性的DU患者。Hp感染所致的高促胃液素血癥是引起高胃酸分泌的原因之一。Hp感染引起消化性潰瘍的機制有多種假說。"漏屋頂"假說把胃粘膜屏障比喻為屋頂，保護其下方粘膜組織免受胃酸的損傷。當粘膜首先Hp損害時（形成"漏屋頂"）就會造成泥漿水（H+反彌散），導致粘膜損傷和潰瘍形成。這一假說強調了Hp感染所致的防御因素減弱，可解釋Hp相關GU的發生。六因素假說將胃酸－胃蛋白酶、胃化生、十二指腸炎、Hp感染、高促胃液素血癥和談散氫鹽分泌六個因素綜合起來，解釋Hp在DU發病中作用。胃竇部Hp感染、遺傳因素等引起高胃酸分泌，高酸直接損傷上皮或引起繼發炎癥使十二指腸粘膜發生胃化生，為Hp在十二指腸粘膜定植創造條件。十二指腸Hp感染加重了局部炎癥（十二指腸），炎癥又促進胃化生。這一惡性循環使十二指腸粘膜持續處于炎癥和損傷狀態，局部碳酸氫鹽分泌減少，削弱了十二指腸粘膜的防御因素。而Hp感染所致的高促胃液素血癥刺激胃酸分泌，增強了侵襲因素。侵襲因素的增強和防御因素的削弱導致潰瘍形成。

　　二、胃酸和胃蛋白酶消化性潰瘍的最終形成是由于胃酸－胃蛋白酶自身消化所致，這一概念在"Hp時代"仍未改變。胃蛋白酶是主細胞分泌的胃蛋白酶原經鹽酸激活轉變而來，它能降解蛋白質分子，所以對粘膜有侵襲作用。胃蛋白酶的生物活性取決于胃液pH，這是因為不但胃蛋白酶原激活需要鹽酸，而且胃蛋白酶活性是pH依賴的，當胃液pH升高到4以上時，胃蛋白酶就失去了活性。由于胃蛋白酶的活性受到胃酸制約，因而在探討消化性潰瘍發病機制和治療措施時，主要考慮胃酸的作用。在無酸的情況下罕有潰瘍的發生，抑制胃酸分泌和藥物促進潰瘍愈合，因此胃酸的存在是潰瘍發生的決定因素。DU無患者的平均基礎酸排量（BAO）和五肽促胃液素等刺激后的最大酸排量（MAO）常大于正常人，MAO低于10mmol/h者甚少發生DU。但DU患者的MAO變異范圍很大，與正常人之間有明顯重疊，僅20%－50%著高于正常，GU患者的基礎和刺激后的胃酸排出量多屬正常甚至低于正常，僅發生于幽門前區或伴有DU者的GU患者的胃酸排出量可高于正常，與DU相比GU中為散分泌量改變似乎不很顯著。DU患者胃酸分泌增多，主要與下列因素有關：

　　①壁細胞總數增多：胃酸分泌量與壁細胞總數相平行，DU患者的平均PCM可達正常人之1.5－2倍。壁細胞數量增加可能受遺傳因素影響和（或）是高促胃液素血癥（如在促胃液素瘤、Hp感染）長期刺激的結果。

　　②壁細胞對刺激物敏感性增強：DU患者對事物或五肽促胃液素刺激后的胃酸分泌反應多大于正常人，這可能是患者壁細胞上促胃液素受體的親和力增加或體內對促胃液素刺激胃酸分泌有抑制作用的物質如生長抑素減少（如Hp感染）所致。

　　③胃酸分泌的正常反饋抑制機制發生缺陷：正常人胃竇部G細胞分泌促胃液素的功能受到胃液pH負反饋調節，當胃竇部pH降至2.5以下時，G細胞分泌促胃液素的功能就受到抑制。此外，當食糜進入十二指腸后，胃酸和食糜刺激十二指腸和小腸粘膜釋放胰泌素、膽囊收縮素、腸抑胃肽（GIP）和血管活性腸肽（VIP）等，這些激素具有抑制胃酸分泌的作用。所以正常情況下，胃酸分泌具有自身調節作用。部分DU患者的這一反饋機織存在缺陷，遺傳、Hp感染等是可能的影響因素。

　　④迷走神經張力增高：迷走神經釋放乙酰膽堿，后者兼有直接刺激壁細胞分泌鹽酸和刺激G細胞分泌促胃液素的作用。

　　三、非甾體抗炎藥一些藥物對胃十二指腸粘膜具有損傷作用，其中以NSAID最為顯著。長期攝入NSAID可誘發消化性潰瘍、妨礙潰瘍愈合、增加潰瘍復發率和出血、穿孔等并發癥的發生率。由于攝入NSAID后接觸胃粘膜的時間較十二指腸長，因而與GU的關系更為密切。長期服用NSAID者中，約50%的患者內鏡觀察有胃十二指腸粘膜糜爛和（或）出血點，5%－30%的患者有消化性潰瘍。潰瘍發生的危險性除與服用NSAID的種類、劑量大小和療程長短有關外，還可能與患者年齡、Hp感染、吸煙、同時服用糖皮質激素等因素有關。NSAID損傷胃十二指腸粘膜的原因除藥物直接作用外，主要通過抑制前列腺素合成，削弱后者對胃十二指腸粘膜的保護作用。在美國約5%的DU和25%的GU與長期服用NSAID有關。

　　四、遺傳因素隨著Hp在消化性潰瘍發病中重要作用得到認識，遺傳因素的重要性受到了挑戰。

　　首先，消化性潰瘍的家庭群集現象究竟是遺產因素還是環境因素起主要作用？流行病學調查顯示，Hp感染有"家庭聚集"現象，家庭成員中分離到Hp多為同一菌株，提示Hp在家庭內人與人之間傳播。因此消化性潰瘍的家庭群集現象可能主要是由于Hp感染在家庭內傳播所致。

　　第二，曾被認為與遺傳有關的消化性潰瘍亞臨床標志，即高胃蛋白酶原血癥I和家族性高促胃液素血癥，在根除Hp后大多可恢復正常，提示Hp感染而不是遺傳起來主要作用。

　　第三，O型血者發生DU的危險性較其他血型者高，曾被視為間接"遺傳標志"。近年發現Hp在胃型上皮特異定植是由于其粘附引資與胃審批細胞受體特異結合，Lewisb血型抗原就是一種特異受體，O型血者細胞表面表達更多粘附受體，提示O型血者易得DU還是與Hp感染有關。但遺傳因素的作用不能就此否定。孿生兒觀察表明，單卵雙胎同胞發生潰瘍的一致性都高于雙卵雙胎；在一些罕見的遺傳綜合征中，如多內分泌腺瘤病I型、系統性肥大細胞增多癥等，消化性潰瘍為其臨床表現的一部分。

　　五、胃十二指腸運動異常部分DU患者的胃排空比正常人快，特別是液體排空。胃液體排空加快使十二指腸球部的酸負荷量增大，粘膜易遭損傷。少部分此異常者有家族史，部分GU患者存在胃運動障礙，表現為胃排空延緩和十二指腸－胃反流。含者使胃竇部張力增高，刺激胃竇粘膜中的G細胞分泌促胃液素，進而增加胃酸分泌；后者主要由于胃竇－十二指腸運動協定和幽門括約肌功能障礙所致。反流液中的膽汁、胰液和溶血磷脂酰膽堿（卵磷脂）對胃粘膜有損傷作用。胃運動障礙本身不大可能是GU的原發病因，但可加重Hp感染或攝入NSAID對胃粘膜的損傷。

　　六、應激和心理因素急性應激可引起應激性潰瘍已是共識。但在慢性潰瘍患者，情緒應激和心理矛盾的致病作用一直有爭論。臨床觀察表明長期精神緊張、要率或情緒波動的人易患消化性潰瘍；DU愈合后在遭受精神應激時，潰瘍容易復發或發生并發癥；戰爭期間，本病發生率升高。上述事實提示：心理因素對消化性潰瘍特別是DU的發生有明顯影響。但心理分析未能發現消化性潰瘍患者有何特殊個性。應激和心理因素可通過迷走神經機制影響胃十二指腸分泌、運動和粘膜血流的調控。

　　七、其他危險因素

　　（一）吸煙 吸煙者消化性潰瘍的發生率比不吸煙者高，吸煙影響潰瘍愈合、促進潰瘍復發和增加潰瘍并發癥發生率。吸煙影響潰瘍形成和愈合的確切機制不明，可能與吸煙增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胰腺分泌碳酸氫鹽，降低幽門括約肌張力和影響胃粘膜前列新素合成等因素有關。

　　（二）飲食飲食與消化性潰瘍的關系不十分明確。酒、濃茶、咖啡和某些飲料能刺激胃酸分泌，攝入后易產生消化不良癥狀，但尚無充分證據表明長期飲用會增加虧將發生的危險性。據稱，必需脂肪酸攝入增多與消化性潰瘍發病率下降相關，前者通過增加胃十二指腸粘膜中前列腺素前提成分而促進前列腺素合成。高鹽飲食被認為可增加GU發生的危險性，這與高濃度鹽損傷胃粘膜有關。

　　（三）病毒感染很少部分潰瘍患者的胃竇潰瘍或幽門前區潰瘍邊緣可檢出I型單純皰疹病毒，而離潰瘍較遠的組織中則陰性，這些患者無全身性HSV－1感染或免疫缺陷的證據，提示HSV－1局部感染可能與"消化性潰瘍"的形成有關。在腎移植或免疫缺陷的患者中，亦可能有巨細胞病毒感染。

　　病理：DU多發生在球部，前壁比較常見；GU多在胃角和胃竇小彎組織學上，GU大多發生在幽門腺區（胃竇）與泌酸腺區（胃體）交界處的幽門腺區一側。幽門腺區粘膜可隨年齡增大而擴大（假幽門腺化生和（或）腸化生），使其與泌酸區粘膜之交界線上移，故老年患者GU的部位多較高。潰瘍一般為單個，也可多個，呈圓形或橢圓形。DU直徑多小于10mm，GU要比DU稍大。亦可見到直徑大于2cm的巨大潰瘍。潰瘍邊緣光整、底部潔凈，由肉芽組織構成，上邊覆蓋有灰色或灰黃色纖維滲出物。活動性潰瘍周圍粘膜常有炎癥水腫。潰瘍淺者累及粘膜肌層，深者達肌層甚至漿膜層，潰破血管時引起出血，穿破漿膜層時引起穿孔。潰瘍愈合時周圍粘膜炎癥、水腫消退，邊緣上皮細胞增生覆蓋潰瘍面（粘膜重建），其下的肉芽組織纖維化轉變為瘢痕，瘢痕收縮使周圍粘膜皺襞向其集中。