1.遺傳
本病的患病率在不同種族中有差異。家系調查顯示，DLE患者的一二級親屬中約10%～20%可有同類疾病的發生，有的出現高球蛋白血癥、多種自身抗體和T抑制細胞功能異常等，單卵雙生發病一致率達24%～57%，而雙卵雙胎為3%～9%。
2.藥物
藥物致病可分成兩類，第一類是誘發DLE癥狀的藥物，如保太松、金制劑等藥物。第二類是引起狼瘡樣綜合征的藥物，如鹽酸肼酞嗪（肼苯噠嗪）、普魯卡因酰胺、氯丙嗪苯妥因鈉、異煙肼等。
3.感染
有人認為，其發病與某些病毒（特別是慢病毒）感染有關。從患者腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞、皮損中都可發現類似包涵體的物質。同時，患者血清對病毒滴度增高，尤其對麻疹病毒，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ型，EB病毒，風疹病毒和黏病毒等。
4.物理因素
紫外線能誘發皮損或使原有皮損加劇，少數病例可誘發或加重系統性病變，兩個月后皮膚熒光帶試驗陽性，如預先服阿的平能預防皮損。亦有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害，抗核因子得以進入細胞內與胞核發生作用，發生皮膚損害。寒冷強烈電光照射亦可誘發或加重本病。有些局限性盤狀紅斑狼瘡曝曬后可演變為系統型，由慢性型演變成急性型。
5.內分泌因素
鑒于本病女性顯著多于男性，且多在生育期發病，故認為雌激素與本病發生有關。此外口服避孕藥可誘發狼瘡樣綜合征。
6.免疫異常
一個具有DLE遺傳素質的人在上述各種誘因的作用下，機體的免疫機能紊亂。當遺傳因素強時，弱的外界刺激即可引起發病。反之，在遺傳因素弱時，其發病需要強烈的外界刺激。