由于PTE的臨床表現缺乏特異性，易與其他疾病相混淆，以至臨床上漏診與誤診率極高。做好PTE的鑒別診斷，對及時檢出、診斷PTE有重要意義。
（一）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）
一部分PTE患者因血流動力學變化，可出現冠狀動脈供血不足，心肌缺氧，表現為胸悶、心絞痛樣胸痛，心電圖有心肌缺血樣改變，易誤診為冠心病所致心絞痛或心肌梗死。冠心病有其自身發病特點，冠脈造影可見冠狀動脈粥樣硬化、管腔阻塞證據，心肌梗死時心電圖和心肌酶水平有相應的特征性動態變化。需注意，PTE與冠心病有時可合并存在。
（二）肺炎
當PTE有咳嗽、咯血、呼吸困難、胸膜炎樣胸痛，出現肺不張、肺部陰影，尤其同時合并發熱時，易被誤診為肺炎。肺炎有相應肺部和全身感染的表現，如咯膿性痰、寒戰、高熱、外周血白細胞顯著增高、中性粒細胞比例增加等，抗菌治療可獲療效。
（三）特發性肺動脈高壓等非血栓栓塞性肺動脈高壓
CTEPH通常肺動脈壓力高，出現右心肥厚和右心衰竭，需與特發性肺動脈高壓相鑒別。CTPA等檢查顯示CTEPH有肺動脈腔內阻塞的證據，放射性核素肺灌注掃描顯示呈肺段分布的肺灌注缺損，而特發性肺動脈高壓則無肺動脈腔內占位征，放射性核素肺灌注掃描正常或呈普遍放射性稀疏。CTEPH亦需與其他類型肺動脈高壓相鑒別。
（四）主動脈夾層
PTE可表現胸痛，部分患者可出現休克，需與主動脈夾層相鑒別，后者多有高血壓，疼痛較劇烈，胸片常顯示縱隔增寬，心血管超聲和胸部CT造影檢查可見主動脈夾層征象。
（五）其他原因所致的胸腔積液
PTE患者可出現胸膜炎樣胸痛，合并胸腔積液，需與結核、肺炎、腫瘤、心功能衰竭等其他原因所致的胸腔積液相鑒別。其他疾病有其各自臨床特點，胸腔積液檢查常有助于作出鑒別。
（六）其他原因所致的暈厥
PTE有暈厥時，需與迷走反射性、腦血管性暈厥及心律失常等其他原因所致的暈厥相鑒別。
（七）其他原因所致的休克
PTE所致的休克屬心外梗阻性休克，表現為動脈血壓低而靜脈壓升高，需與心源性、低血容量性、血容量重新分布性休克等相鑒別。