盡管有許多新型抗生素問世，但是由于鼠疫病例稀少，它們尚未經過大規模鼠疫治療的實踐檢驗，無法證實其療效優于傳統的鼠疫治療藥物。鼠疫的治療仍以鏈霉素（SM）為首選，并強調早期、足量、總量控制的用藥策略。用量根據病型不同、疫源地不同而異，肺鼠疫和敗血型鼠疫用藥量大，腺鼠疫及其他各型鼠疫用藥量較小。在應用鏈霉素治療時，為了達到更好的預后，常常聯合其他類型抗生素，如喹諾酮、多西環素、b-內酰胺類或磺胺等。若因過敏等原因不能使用鏈霉素者，可考慮選用慶大霉素、氯霉素、四環素、多西環素、環丙沙星等。
1、按臨床分型給予不同治療。
（1）腺鼠疫：鏈霉素成人首次1g，以后0.5g-0.75g，q4h或q6h肌注（2-4g/d）。治療過程中可根據體溫下降至37.5℃以下，全身癥狀和局部癥狀好轉逐漸減量。病人體溫恢復正常，全身癥狀和局部癥狀消失,按常規用量繼續用藥3-5天。療程一般為10-20天，鏈霉素使用總量一般不超過60g。腺體局部按外科常規進行對癥治療。
（2）肺鼠疫和鼠疫敗血癥：鏈霉素成人首次2g，以后1g，q4h或q6h肌注（4-6g/d）。直到體溫下降至37.5℃以下，全身癥狀和呼吸道癥狀顯著好轉后逐漸減量。療程一般為10-20天，鏈霉素使用總量一般不超過90g。減量時要特別注意不要大幅度減量，防止病情反復。兒童參考劑量為30mg/kg/d，q12h，并根據具體病情確定給藥劑量。
2、其他可選用藥物：
（1）氨基糖甙類：
①慶大霉素(GM) ：鏈霉素過敏或妊娠情況下使用。用法用量：成人3mg/kg/d，q8h，肌注或靜脈滴注，療程10天，嚴重感染可用至5mg/kg/d；兒童6-7.5mg/kg/d，嬰幼兒7.5 mg/kg/d，q8h，肌注或靜脈滴注，療程10天。
②卡那霉素(KM)：鏈霉素過敏或妊娠情況下使用。用法用量：成人0.5g，q8h，肌注或靜脈滴注，療程10天；兒童15-25mg/kg/d，q12h，肌注或靜脈滴注，療程10天。靜脈滴注時將一次用量用100ml輸液稀釋，滴入時間為30-60分鐘，切勿過速。
③阿米卡星（丁胺卡那霉素）：鏈霉素過敏或妊娠情況下使用。用法用量：成人7.5mg/kg/次，q12h（每日總量不超過1.5g），肌注或靜脈滴注，療程10天；兒童開始10mg/kg/次，以后7.5mg/kg/次，q12h，肌注或靜脈滴注，療程10天。靜脈滴注時用100-200ml輸液稀釋，30-60分鐘滴入，兒童則為1-2小時。
（2）氟喹諾酮類：喹諾酮類該類藥物抗菌譜廣、抗菌活性強，屬于濃度依賴性抗生素，主要用于聯合用藥。肺鼠疫和鼠疫敗血癥患者可采取氟喹諾酮類（環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）的一種作為聯合用藥。
環丙沙星：成人400-600mg/d，靜脈滴注，或500mg/d，口服，q12h，療程10天。其他氟喹諾酮類可參照藥物說明書使用。
（3）四環素類：對臨床各型鼠疫患者可采取四環素作為聯合用藥。
四環素：成人：2g/d，q6h，口服；兒童(9歲以上)：25-50 mg/kg/d（2g/d），q6h，口服。