最初，由VaxGen公司開發的疫苗AIDSVax，是HIV外膜糖蛋白gp120的重組體，雖然采用了乙肝疫苗的成功經驗，但是在志愿者中進行的試驗表明，該疫苗不能預防感染的發生，顯然，AIDSVax不能誘導產生廣譜的中和抗體。還有一種組合疫苗，先給予基礎劑量的vCP1521（一種重組的金絲雀痘病毒載體，SanofiPasteur公司開發），再同時給予加強劑量的病毒載體以及VaxGen公司的AIDSVax，從而可以既能誘導T細胞，又能誘導抗體的產生，這種疫苗目前正在泰國進行大規模的臨床試驗，其結果有望在2009 年底公布。
一種成功的疫苗，應該能同時誘導產生廣譜的中和抗體以及細胞毒性T淋巴細胞。由于前者還存在很大的困難，所以有幾種研發中的疫苗是誘導細胞毒性T淋巴細胞的。在非人類的靈長類動物模型中發現，這類的疫苗雖然不能預防感染，但是能控制病毒的水平，減少早期胃腸道相關淋巴組織中CD4+T細胞的破壞，并延緩疾病的進展。此外，如果人類在HIV暴露之前就接種該疫苗，可能能夠減低感染的程度，因為疫苗能夠降低病毒的水平，而且，二代傳播的風險也可能會降低。但是有幾點必須注意。
首先，“T細胞疫苗”是否對人類的HIV有作用，尚未得到證明。到目前為止，只有一種T細胞疫苗進行過人體試驗，即Merck公司的MRKAd5HIV-1（gag、pol、nef）三價疫苗。共進行了兩項臨床研究，第一項是STEP研究（臨床試驗注冊號：NCT00095576），是在北美、南美、加勒比海和澳大利亞進行的；第二項是Phambili研究（NCT00413725），在南非進行的。由于STEP研究的數據表明，該三價疫苗不能預防HIV感染，也不能降低接種疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平，所以兩項研究均不得不提前中止。出乎意料的是，對STEP研究中的數據進行析因分析還發現，接種疫苗者新發HIV感染甚至還高于安慰劑組。接種者當中，HIV感染的相對風險最高的，是在入組時未割過包皮，而且先天性獲得了病毒載體——腺病毒5的中和抗體的男性，而入組時割過包皮、沒有產生腺病毒5中和抗體的，其HIV感染風險則沒有明顯的增加。
此外，T細胞疫苗的免疫反應還因人而異，可能與HLA單倍型有明顯的關聯。因此，T細胞疫苗可能增強人體對HIV的自然免疫反應，而這要取決于個體的HIV單倍型。換句話說，此類的疫苗只對有“有利”HLA單倍型的個體有效。
第三，傳統的病毒疫苗，比如脊髓灰質炎、天花、麻疹，能夠保護接種者不發生感染，完全清除病毒，而且保護作用能夠一直持續。在人群中廣泛接種，可以減少感染人群的數量以及感染的傳播率。即使只在易感人群中接種，也能大大降低感染的傳播，這就是疫苗的群體保護效應。但是，HIV的T細胞疫苗不能預防感染，只能通過減低病毒的水平來延緩疾病的進展，那么雖然二代傳播的風險會降低，但不會阻斷。而且病毒復制在一定水平上仍然存在，HIV不可避免地會發生變異，從而最終仍會逃脫免疫的控制，增加二代傳播的風險。所以，任何一種T細胞疫苗的群體保護效應都是短暫的。
第一個T細胞疫苗在控制感染風險或病毒水平方面的失敗，迫使HIV疫苗的研發不得不重新尋找方向。