關于艾滋病，這里一定有你沒看過的新進展！

　　 1981年6月5日，美國疾病預防控制中心第一次報道艾滋病，目前全世界有3690萬人感染艾滋病，死亡人數達到1200萬，據WHO估計，中國有超過125萬艾滋病患者，艾滋病危害極大，死亡率極高，對全人類的健康產生了極大的威脅，雖然“雞尾酒療法”能夠有效控制艾滋病進展，但至今仍未研制出根治艾滋病的特效藥物，也還沒有可用于預防的有效疫苗，但是科學家們從來沒有停止探索的腳步。

　　01 科學家們指出了影響艾滋病毒感染的新機制

　　由德克薩斯州生物醫學部助理教授Smita Kulkarni博士和弗雷德里克國家癌癥研究實驗室的Mary Carrington博士領導的一個科學家小組公布了一項研究結果，該研究精確定位了一個長的非編碼RNA分子，該分子影響了一個與艾滋病毒感染有關的關鍵受體，影響疾病的進展。這一新發現的機制可能為控制艾滋病毒開辟一條新的途徑。

　　大部分基因組是由非編碼RNA組成，這些RNA不能直接轉化為蛋白質。事實上，97%的人類基因組是非蛋白質編碼的。直到最近十年左右，科學家們都認為這些特定的RNA中的許多是“垃圾”，而現在，新的研究表明它們扮演了許多角色。

　　研究發現，一種特殊的長的非編碼RNA會影響編碼HIV共受體CCR5的基因。由于CCR5對HIV病毒進入細胞至關重要，與這種長的非編碼RNA表達的變異相關的多態性影響了感染的結果。來自拉美裔、非裔美國人和日本人等不同群體的基因組DNA表明，這種聯系存在于許多族裔中。這種跨人群關聯的一致性說明了一種解釋這種關聯的單一功能機制。

　　02 多重劑量利匹韋林為艾滋病預防提供4個月安全保護

　　在第一階段的研究中，患者接受了相隔8周的肌肉注射三次的利匹韋林劑量。在實驗室使用組織樣本進行的HIV制備的體外模型研究中，該藥物與對直腸組織中的HIV復制的顯著抑制有關，在最后一次使用利匹韋林后持續4個月。然而，該藥物與宮頸陰道組織中的病毒抑制無關。該藥注射安全，耐受性好。

　　03 HIV暴露前預防

　　這是一項為期2年的隨機、對照、雙盲III期研究，評估了每日一次Descovy（達可揮，200/25mg）和Truvada（舒發泰，200mg/300mg）用于HIV暴露前預防（PrEP）的安全性和有效性。入組的受試者是成年男性和變性女性，這些受試者都與具有性行為獲得性HIV感染重大和持續風險男性發生過性關系。

　　結果顯示，Descovy與Truvada用于HIV PrEP達到了非劣效性終點。2個藥物組在HIV風險因素、獲得性性傳播感染（STI）或依從性方面沒有差異。然而，在子分析中，Descovy比Truvada更快地達到細胞內藥物濃度水平，并且額外的藥代動力學數據證實Descovy藥物濃度水平比Truvada持續時間更長。

　　04 治療一周后能夠抑制97％的HIV感染，遠遠優于傳統CAR-T技術

　　在一項新的研究中，研究人員采用了更新的方法來使用CAR-T細胞來對抗HIV，使其嵌合抗原受體分子加倍。得到的細胞被命名為duoCAR-T細胞。新方法的優勢在于，不是改變T細胞使用CD4受體作為靶向位點，而是可以靶向HIV包膜上的多個位點。使用的兩種特殊分子是通過開發超過40種慢病毒載體并測試它們以確定哪種是最有效的。

　　在實驗室測試時，duoCAR-T細胞消除了大約99％的11株受感染的免疫細胞。當在人類小鼠模型上進行測試時，duoCAR-T細胞的劑量在治療一周后能夠抑制97％的HIV感染—遠遠優于傳統的CAR-T細胞。研究證明，duoCAR-T細胞被證實對感染有抵抗力，克服了傳統使用CAR-T細胞治療HIV患者的主要問題。

　　05 Fostemsavir—新型ARV為多重耐藥病患帶來曙光

　　研究入組了371例難治性多藥耐藥HIV-1患者，這些患者對目前可用的6類抗逆轉錄病毒（ARV）藥物中的4類具有耐藥性、不可耐受性和/或禁忌癥。

　　研究包括兩個隊列（隨機和非隨機），評估了fostemsavir與優化背景療法（OBT）聯合使用的安全性和有效性。隨機隊列中，RC的患者尚存1-2種類別抗病毒藥物可用，但無法構成有效治療組合。這些患者以1:3比例隨機分配，在其當前失敗的治療方案中加入Fostemsavir或安慰劑，進行連續8天的功能性單藥治療。主要終點是隨機隊列log10 HIV-1 RNA在第1天與第8天之間的平均變化。8天雙盲期之后，隨機隊列所有患者接受開放標簽Fostemsavir和OBT治療。

　　結果顯示，在隨機隊列中，從48周至96周，病毒學抑制率和免疫應答率進一步增加。具體數據為：

　　在第96周，fostemsavir與OBT治療患者中有60%達到病毒學抑制，較第48周增加6%；

　　根據CD4+T細胞計數，患者免疫應答持續改善，第96周CD4+T細胞計數較基線平均增加205個細胞/毫升、較48周平均增加66個細胞/微升；

　　在第96周，67%的患者CD4+T細胞由基線＜200個細胞/微升增加至≥200個細胞/微升，56%的患者CD4+T細胞由基線＜50個細胞/微升增加至≥200個細胞/微升；

　　96周期間，幾乎所有接受fostemsavir治療的患者都經歷過至少一次不良事件，其中最常見的是惡心、腹瀉和頭痛。

　　HIV入侵靶細胞必須借由病毒包膜上的Gp120與宿主細胞膜上的CD4表面受體結合，隨之病毒包膜與宿主細胞膜相互融合，病毒核心物質才可進入靶細胞。干擾Gp120與CD4結合能夠阻止病毒黏附于靶細胞，從而抑制HIV入侵，達到中斷HIV感染進程的目的。

　　Fostemsavir（FTR）是第一個黏附抑制劑（attachment inhibitor），其經口服后可在腸道中轉變為活性成分Temsavir（TMR），TMR通過與病毒包膜上的Gp120糖蛋白結合，從而干擾HIV黏附于CD4 T淋巴細胞等宿主細胞。

　　06 Islatravir+Doravirine-前景光明的強效雙藥組合

　　這項IIb期隨機、雙盲臨床試驗旨在評估ISL（Islatravir）聯合DOR（Doravirine）構成的治療組合在初治患者48周時的療效和安全性。研究對象為HIV-1 RNA≥1000copies/ml, CD4計數≥200 cells/μl，無耐藥且排除合并活動性乙型肝炎或丙型肝炎的初治HIV感染者。試驗共納入121名研究對象，其中92.6%為男性，76.0%為白人，平均年齡為31歲，22%研究對象基線病毒載量高于100,000copies/ml。

　　研究的第一階段持續24周，研究對象被隨機分為四組，對照組接受由TDF(替諾福韋)/3TC（拉米夫定, Lamivudine）/DOR構成的合劑Delstrigo加安慰劑治療，三個試驗組接受三種劑量的ISL（0.25mg，0.75mg或2.25mg）+DOR+3TC。經24周三藥聯合治療后，試驗組中獲得病毒抑制（HIV-1 RNA<50 copies/ml）的研究對象進入該研究的第二階段，剔除3TC，僅以ISL+DOR作為雙藥方案繼續抗病毒治療，評估治療48周時的療效和安全性。

　　研究結果顯示，24周時，試驗組中接受0.25mg、0.75mg和2.25mg劑量ISL的研究對象，分別有89.7％，100.0％和87.1％獲得病毒抑制，從而納入研究的第二階段。相應的，對照組有87.1％病毒載量得到抑制。48周時，服用三種劑量ISL和DOR構成雙藥方案的研究對象，分別有89.7％，90.0％和77.4％維持病毒抑制，而對照組為83.9％。

　　研究結果表明，不同劑量的ISL和DOR構成的雙藥治療方案，均能夠有效維持病患體內的病毒抑制和CD4計數恢復，且耐受性良好。Islatravir加Doravirine可作為強有力的雙藥方案發揮抗逆轉錄病毒活性，支持進行III期臨床試驗以驗證其在不同人群中的療效和安全性。

　　作為第一個核苷類逆轉錄酶易位抑制劑（NRTTI），Islatravir具有多重抗逆轉錄病毒機制。先前研究表明，Islatravir的抗病毒效力比其他已獲批上市的抗逆轉錄病毒藥物高10倍以上，只需較低劑量即可發揮抗病毒活性且在體內具有較長的半衰期（高達120小時）。由于獨特的作用機制，ISL的耐藥屏障很高，可抵抗包括M184V在內的大多數針對NRTI類藥物的耐藥突變。

　　多拉韋林（DOR）則是2018年已獲批上市的新型非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI），其對目前的大多數耐NNRTI的病毒株有效，相對于同類別藥物，DOR的藥物相互作用少，無明顯中樞神經系統的不良反應且對脂代謝影響小。

　　07 Cabotegravir+Rilpivirine—每月一次長效針劑可持續抑制病毒復制

　　Cabotegravir（CAB）是一種新型整合酶抑制劑，作為明星抗艾藥多替拉韋（DTG）的類似物，CAB和DTG一樣具有抗病毒活性強、耐受性好、半衰期長、耐藥屏障高以及藥物相互作用少等優點。利匹韋林（Rilpivirine，RPV）是新一代的NNRTI。和其他藥物聯合用于抗病毒治療時，CAB和RPV每日所需口服劑量均很小，分別為≤30mg和25mg。二者半衰期也很長，口服30mgCAB，藥物半衰期為40h，口服25mgRPV的藥物半衰期則接近50h。

　　兩種藥物代謝途徑不同，因而不存在相互作用，且水溶性差。結合藥物本身特性，通過納米晶體技術，CAB和RPV均可被制成適合臨床應用的納米混懸液針劑，這種納米混懸液具有很高的載藥量，長效肌注針劑半衰期大大延長。

　　CABLA+RPVLA兩個III期臨床試驗ATLAS和FLAIR的初步研究結果已經出來。兩研究實驗組治療方案均為：CAB 30mg+RPV 25mg每日一次口服觀察4周保證安全性后轉換為首劑3ml長效針劑每4周一次肌肉注射，而后2ml長效針劑每4周一次維持。（由于高載藥量特性，2ml藥劑中含有400mgCAB（200mg/ml）以及600mgRPV(300mg/ml。）

　　ATLAS研究以長期接受聯合抗逆轉錄病毒治療且獲得持續病毒抑制（維持六個月以上HIV-1 RNA＜50 copies/ml）的HIV感染者作為研究對象，納入研究后隨機分配進入長效針劑試驗組或維持原方案治療的對照組，比較兩組病毒抑制以及不良反應發生等情況。研究對象有616名，中位年齡42歲，1/3為女性，68%為白人，中位CD4計數為653 cells/μL，以NNRTI、INSTI以及PI為基礎構成治療方案的比例分別為50%、33%和17%。48周時，替換為長效針劑維持治療的試驗組中有5例（1.6%）HIV-1 RNA≥50 copies/ml，對照組為3例（1%），達到了非劣性標準，試驗組和對照組維持病毒抑制的比例分別為92.5%和95.5%。

　　FLAIR研究直接以初治HIV感染者（HIV-1 RNA≥1000 copies/ml）作為研究對象，入組后均接受為期20周的綏美凱（DTG/ABC/3TC）一線治療,獲得病毒抑制的研究對象隨機進入長效針劑試驗組或繼續原口服方案的對照組。

　　研究對象相對于ATLAS研究更年輕（中位年齡34歲），約1/5為女性，74%為白人。中位CD4計數為444 cells/μL，中位HIV-1 RNA為32,000copies/ml，其中20%超過100,000 copies/ml。研究40周時的初步結果和ATLAS研究匹配，試驗組和對照組分別僅有2.1%（6例）和2.5%（7例）HIV-1 RNA≥50 copies/ml，同樣達到了非劣性標準。試驗組和對照組維持病毒抑制的比例分別為93.6%和93.3%。

　　研究人員對兩項研究48周時的研究結果進行了合并分析，試驗組和對照組各有591例，48周時，試驗組和對照組分別僅有1.9%（11例）和1.7%（10例）HIV-1 RNA≥50 copies/ml，組間差異僅為0.16（95%CI:-1.35,1.67），病毒抑制比例分別為93.1%和94.4%，組間差異為-1.37（95%CI:-4.12,1.39），均達到了非劣性標準（非劣性界值為4%）。兩組嚴重藥物不良反應發生率相當。分析再次證明，每月一次的CABLA+RPVLA長效針劑肌肉注射治療，其療效和安全性與每日口服藥物方案相當。并且在問卷調查中，相對于原口服藥物治療而言，超過90%的試驗組研究對象更愿意接受長效針劑治療。

　　08 Dolutegravir—適合所有患者的一線藥物推薦

　　2018年博茲瓦納進行的Tsepamo研究則發現，頭三個月的孕早期婦女服用DTG，可能導致新生兒神經管缺陷的發生風險升高。WHO因此還特地發表聲明，建議女性感染者終止使用含DTG的治療方案，后調整為，DTG可適用于堅持使用可靠避孕措施的育齡期女性。同時強調，DTG是否會導致新生兒神經管缺陷，還需進一步研究證實。今年的IAS大會(國際艾滋病學會)報道了博茲瓦納衛生部門關于新生兒神經管缺陷的后續擴大監測結果。

　　2018年10月至2019年3月22個機構的所有分娩數據、母親的HIV感染狀況、抗病毒治療情況以及新生兒健康狀況等資料被納入分析。監測期間共計有3076例妊娠，742例為HIV陽性母親，其中544例接受了抗病毒治療，152例使用含DTG方案。監測期間共發生6例可疑神經管缺陷，其中1例被證實，2例可能性較大，共計3例被納入分析，其中僅1例發生于DTG服藥孕婦0.66%（1/152）（95%CI0.02%-3.69%）,另2例發生于2328例HIV陰性孕婦中，發生率為0.09%（95%CI0.02%-3.69%）。數據顯示，服藥方案含有DTG的HIV孕婦，生產新生兒出現神經管缺陷的風險確實相較于HIV陰性孕婦來的高，但由于觀測樣本量有限，還需進一步結合其他研究結果一起進行綜合分析。

　　由于孕婦服用DTG可能導致的神經管缺陷很小，以及全球范圍NNRTI類藥物人群耐藥率的持續升高，WHO在IAS2019會議上對一、二線抗病毒方案的推薦進行了更新。2019年WHO更新版抗逆轉錄病毒治療建議中，直截了當的指出，由DTG聯合兩個核苷類逆轉錄酶抑制劑構成的治療組合，應作為一線方案推薦所有成人及青少年患者使用，低劑量EFV（400mg）聯合兩個核苷類逆轉錄酶抑制劑構成的治療組合可作為一線治療的替代方案用于所有成人和青少年感染者的治療。WHO還建議，對于治療失敗的感染者，如果先前方案不含有DTG，應更換為含有DTG的二線治療方案。

　　09 衣殼抑制劑GS-6207

　　在一項Ib期研究中，將未接受過衣殼抑制劑的HIV患者隨機分為兩組：一組接受皮下注射GS-6207（50 mg、150 mg和450 mg劑量；n=6/劑量），另一組接受安慰劑（n=6）。主要終點是通過10天的治療最大限度地減少HIV-1 RNA。

　　結果顯示，在每一劑量組中，第10天HIV-1 RNA的平均最大減少量為1.8至2.2 log10copies/ml，均顯著高于安慰劑組（均p＜0.0001）。Ib期研究數據提供了首個概念驗證，即HIV衣殼抑制可導致體內病毒載量顯著下降。目前公布的臨床前數據表明，體外對GS-6207的耐藥性不會導致對用于治療HIV的其他類別藥物的耐藥性。

　　GS-6207是一種長效抗逆轉錄病毒藥物，可皮下注射，近日獲美國FDA授予突破性藥物資格，用于已過度治療的多藥耐藥HIV感染者。

　　通過科學家們對暴露前預防、疫苗、藥物的不懈探索，相信在不久的將來艾滋病患者能夠得到精準治療。