除少數藥物外藥物性肺損害的發生機制尚不清楚。
藥物引起的肺損害的可能的發病機制主要有4種：氧化劑損傷，如慢性呋喃妥因吸收導致；細胞毒性藥物對肺泡毛細血管內皮細胞的直接細胞毒損害（氧化劑可能會加重這種損害）；藥物引起的細胞內磷脂沉積，如乙胺碘呋酮等；藥物性免疫介導損傷，比較明確的有藥源性系統性紅斑狼瘡。
從損傷靶位來分可以分為直接損害肺組織的細胞損害和過敏性或免疫反應引起的非細胞損害或過敏性損害兩大類。細胞損害系直接損害肺泡上皮細胞、氣管上皮細胞和毛細血管而發生炎癥，肺泡因間質炎癥、慢性化而進展為肺纖維化，這種損害與藥物濃度有關并呈不可逆，常見于抗癌藥、免疫抑制劑和干擾素等。而過敏性損害則是免疫細胞激活所致，藥物作為半抗原或抗原樣物質而發揮作用，表現為Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型過敏反應。
實際上，由于多種背景因素的相互作用使得發生機制更加復雜化。