1968年,美國諾瓦克鎮一所小學發生急性胃腸炎爆發。1972年,Kapikian等科學家在此次爆發疫情的患者糞便中發現一種直徑約27nm的病毒顆粒,將之命名為諾瓦克病毒(Norwalk virus) [5] 。此后,世界各地陸續從急性胃腸炎患者糞便中分離出多種形態與之相似但抗原性略異的病毒顆粒,統稱為諾瓦克樣病毒(Norwalk-like viruses, NLVs)。由于此病毒呈圓形,無包膜,表面光滑,也稱作小圓狀結構病毒(small round structured viruses, SRSVs)。
1992年,諾瓦克病毒的全基因組序列被解析。此后根據基因組結構和系統發生特征,諾瓦克病毒歸屬于杯狀病毒科(Caliciviridae family)。2002年8月,第八屆國際病毒命名委員會統一將諾瓦克樣病毒改稱為諾如病毒,并成為杯狀病毒科的一個獨立屬——諾如病毒屬(Norovirus) [4] 。
(一)病毒結構
諾如病毒為無包膜單股正鏈RNA病毒,病毒粒子直徑約27-40nm,基因組全長約7.5-7.7kb,分為三個開放閱讀框(Open Reading Frames, ORFs),兩端是5'和3'非翻譯區(Untranslated region, UTR),3'末端有多聚腺苷酸尾(PolyA)。ORF1編碼一個聚蛋白,翻譯后被裂解為與復制相關的7個非結構蛋白(Non-structural polyprotein),其中包括RNA依賴的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase, RdRp)。ORF2和ORF3分別編碼主要結構蛋白(VP1)和次要結構蛋白(VP2)。病毒衣殼由180個VP1和幾個VP2分子構成,180個衣殼蛋白首先構成90個二聚體,然后形成二十面體對稱的病毒粒子。根據蛋白在衣殼中的位置,每個衣殼蛋白可分為兩個主要區域,分別為殼區(Shell domain,S區)和突出區(Protruding domain,P區),二者之間是由8個氨基酸組成的鉸鏈區(Hinge)連接。S區由衣殼蛋白的前225個氨基酸組成,形成病毒內殼,圍繞病毒RNA。P區由剩余的氨基酸組成,進一步分為兩個亞區P1區和P2區。P區通過二聚體相互作用增加衣殼穩定性并形成電鏡下可見的病毒粒子突出端。P2區高度變異,包含潛在的抗原中和位點和受體組織血型抗原(histoblood group antigens, HBGAs)識別位點。VP2位于病毒粒子內部,被認為參與衣殼聚集 [6] 。
(二)基因分型
諾如病毒目前還不能體外培養,無法進行血清型分型鑒定。根據基因特征,諾如病毒被分為6個基因群(Genogroup, GI-GVI),GI和GII是引起人類急性胃腸炎的兩個主要基因群,GIV也可感染人,但很少被檢出。GIII、GV和GVI分別感染牛、鼠和狗。根據衣殼蛋白區系統進化分析,GI和GII進一步分為9個和22個基因型,除GII.11、GII.18和GII.19基因型外,其他可感染人。GIV分為兩個基因型,GIV.1感染人,GIV.2感染貓和狗 [7] 。
(三)病毒變異
諾如病毒變異速度快,每隔2-3年即可出現引起全球流行的新變異株。1995年至今,已有6個GII.4基因型變異株與全球急性胃腸炎流行相關,包括95/96 US株(1996年)、Farmington Hills株(2002年)、Hunter株(2004年)、Den Haag株(2006年)、New Orleans株(2009年)以及Sydney 2012株(2012年)。我國自2014年冬季以來,GII.17變異株所致的爆發疫情大幅增加 [8-10] 。
(四)理化特性
諾如病毒在氯化銫(CsCl)密度梯度中的浮力密度為1.36-1.41g/cm3,在0℃-60℃的溫度范圍內可存活,且能耐受pH2.7的環境室溫下3小時、20%乙醚4℃18小時、普通飲用水中3.75-6.25mg/L的氯離子濃度(游離氯0.5-1.0mg/L)。但使用10mg/L的高濃度氯離子(處理污水采用的氯離子濃度)可滅活諾如病毒,酒精和免沖洗洗手液沒有滅活效果。 [4]
(五)免疫保護與宿主易感性
一項志愿者人體試驗研究表明,諾如病毒的免疫保護力可持續6-24個月,即使先前感染過諾如病毒,同一個體仍可重復感染同一毒株或不同毒株的諾如病毒 [11] 。
部分人群即使暴露于大劑量諾如病毒仍不會感染,這可能與先天宿主因素和后天獲得性免疫有關。組織血型抗原(HBGAs)包括H型、ABO血型和Lewis抗原被認為是諾如病毒的可能受體。1,2-巖藻糖轉移酶基因突變導致組織血型抗原缺乏表達者(非分泌型),可能不容易感染諾如病毒。 [4]
(六)病毒核酸排出規律
諾如病毒主要通過病人的糞便排出,也可通過嘔吐物排出。病人在潛伏期即可排出諾如病毒,排毒高峰在發病后2-5天,持續約2-3周,最長排毒期有報道超過56天,在免疫抑制病人中更長。諾如病毒感染劑量為18-2800個病毒粒子 [12] 。