在最初對MS的描述中將其病因歸為汗腺的抑制。當時對MS的病因有多種猜測。許多早期的理論在現在看來是荒謬的。雖然MS確切的病因尚不肯定，但已明確存在的大量流行病學資料與下列病因學的假說相吻合。
遺傳因素
已知MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病，在患者同胞中的復發率最高（5%）。約20%的先證者有至少一位患病親屬，其中患者同胞的危險性最高。
感染與免疫因素
流行病學資料揭示了MS與一些環境因素的關系，說明在童年時所遭遇的某些環境因素，在經過數年的潛伏期后，或誘發發病或成為發病的原因。近年來，越來越認為這一環境因素是一種感染，推測是病毒感染。大量的間接事實支持這一觀點。已證明，MS患者針對病毒感染體產生了體液和細胞介導的免疫改變。然而，盡管付出了大量的努力，至今尚未從MS患者組織中分離出任何病毒（包括各種人類T淋巴細胞反轉錄病毒），也沒有令人滿意的病毒感染MS動物實驗模型。但是，反轉錄病毒引起典型的熱帶痙攣性截癱以及成功地用一種能夠表達與堿性髓鞘蛋白結合的T-細胞受體的轉基因鼠制成脫髓鞘疾病實驗模型的事實，使人們將病毒感染作為MS的病因學研究不斷推向深入。
如果病毒感染確是MS最初的致病原因，那么一些繼發因素在后期的生活中一定發揮某種作用以激活神經系統病變或引起惡化。最流行的觀點認為這種繼發機制是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴重時破壞包括軸突在內的所有神經纖維組織為特點的自身免疫反應。有數種理論支持這一觀點。例如，發現MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點大致雷同，而后者幾乎肯定是遲發性過敏性自身免疫疾病（見下文）；已在MS患者血清和腦脊液中發現針對髓鞘蛋白，如堿性髓鞘蛋白（MBP）的特異抗體。這些抗體在T細胞參與下，作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白；這些抗體活性隨疾病活動而增加。另外，MBP與腮腺炎病毒抗病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過程，這一學說比慢病毒持續存在的理論更有說服力。
體液和細胞因子如何導致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據是在大多數患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是腦脊液中B-淋巴細胞的產物。