隨著免疫組織化學和生化的發展，對額顳葉變性的病理已經有了深入了解。
（1）大體病理：主要表現為局限性腦萎縮，患者全腦重量減輕，大部分在1000～1250g之間。萎縮主要位于大腦半球內，包括大部分的額葉、顳葉和島葉區域、頂葉前部，有時形成“刀切樣”萎縮。起始病變部位不完全相同，但隨疾病進展，病變常延及其他部位。部分患者可累及基底節、黑質等皮質下結構。
（2）鏡下病理： 蘇木精—伊紅染色法（HE染色）可見受累皮層微空泡變性、神經元脫失，部分患者可見氣球樣神經元。還可見白質脫髓鞘改變和膠質細胞增生。有些患者基底節、黑質可有嚴重的神經元丟失。
（3）免疫組化：免疫組織化學染色部分病例可見tau和泛素染色陽性，提示有tau蛋白和泛素的沉積。