內源性免疫反應控制HIV1病毒復制研究取得新成果

　　免疫學研究領域期刊Journal of Immunology 1月26日在線發表了中科院生物物理研究所唐宏研究員課題組的最新研究成果TANK-Binding Kinase 1 Attenuates PTAP-Dependent Retroviral Budding through Targeting Endosomal Sorting Complex Required for Transport-I，該論文闡述了天然免疫反應中的重要信號分子TBK1控制HIV-1復制的新機制。

　　當病毒侵入機體時，天然免疫細胞立即啟動識別病毒和激活抗病毒反應，產生抗病毒功能分子，如干擾素（IFN）、炎性細胞因子等。其中，干擾素通過誘導產生上百種功能因子實現抗病毒作用。因此，宿主細胞干擾素的誘導產生及其后續信號傳導機制既是機體抗病毒的第一道防線，更是免疫學研究的核心內容之一。TBK1激酶在RNA病毒感染并誘導細胞產生IFN的信號通路中發揮著不可或缺的作用。除了調節干擾素與細胞因子等抗感染機制外，近幾年的研究還表明，TBK1還以不同的方式調節抗病原微生物感染的內源性免疫反應(intrinsic immunity)，例如，TBK1可通過調節巨噬細胞的吞噬囊泡膜上蛋白表達，防止被吞噬的細菌繁殖并感染其它細胞。

　　生物物理所唐宏課題組最新的研究結果首次證明，TBK1與胞內負責蛋白質運輸的多囊泡小體(MVB)結合，并嚴格控制著免疫缺陷病毒（HIV-1）的成熟和釋放到細胞外的出芽過程(budding)。因此，在抗病毒過程中，TBK1不僅可行使激活干擾素的功能，可能還通過控制病毒復制本身，來實現抗感染的分子功能。

　　早前的研究表明，逆轉錄病毒（典型的包括HIV-1，小鼠白血病病毒MLV，馬傳貧病毒EIAV）復制周期的最后步驟稱為出芽，即病毒的核酸和蛋白組裝成病毒顆粒并經過細胞膜的釋放到細胞外。逆轉錄病毒出芽需要“綁架”宿主細胞的MVB系統，利用其蛋白質轉運的功能，將病毒顆粒運送出細胞。而病毒為了能開啟這個“后門”，隨身也佩戴了“鑰匙”，(例如HIV-1利用其p6蛋白的PTAP基序，MLV利用其p12的PPPY基序，EIAV利用其p9的YPDL基序等)，打開MVB中所謂的運輸必需內涵體分選復合物（ESCRT）這把“鎖”，安全“出境”。

　　在唐宏研究員指導下，研究生達琦和楊選明博士發現，HIV-1出芽過程中，PTAP“鑰匙”要打開的其中一把“鎖”是ESCRT-I復合體，其“鎖芯”除了之前人們發現的Tsg101，MVB12和VPS37C等蛋白組成的“珠簧”外，還有TBK1。這是個令人驚訝和費解的發現，他們花了近5年時間終于搞清楚TBK1這個“鎖簧”是如何工作的。首先，位于ESCRT-I復合物中的TBK1并不影響MVB的超微結構和MVB的正常生理功能，但TBK1的多寡及其激酶活性的高低與HIV-1出芽速度成反比。更有意思的是，TBK1這種對病毒出芽的調節功能只針對攜帶PTAP這把鑰匙的HIV-1病毒，因為MLV，EIAV均不受TBK1的控制。更重要的是，TBK1對HIV-1出芽速度的控制，并不依賴于其激活干擾素等抗病毒信號通路，而是通過特異地磷酸化VPS37C實現的。因此，這項研究揭示了天然免疫調控激酶TBK1在抗病毒過程中的一個全新功能，即除了產生干擾素之外，TBK1還可能直接參與到病毒復制周期中。

　　該成果還提出許多基礎研究與臨床治療關心的問題，例如在HIV-1感染的細胞中，位于ESCRT-I復合物中的TBK1激酶活性是如何被啟動的，人們如何利用TBK1在ESCRT中的抑制活性，實現或者輔助抗病毒治療等。

　　該項研究還得到了生物物理所高光俠研究員，加州大學洛杉磯分校的程根宏教授，北卡羅萊那大學的蘇立山教授的合作支持。該項目受到基金委、科技部和中科院的經費資助。

　　論文在線鏈接地址為：http://www.jimmunol.org/content/186/5/3023.full#fn-group-1。

　　圖注：HIV-1通過其Gag蛋白的PTAP基序進入細胞的蛋白質轉運系統ESCRT-I復合體，經由ESCRT-II/III復合體逐步與細胞膜融合并釋放到細胞外，完成其復制周期并開始感染下一個細胞。出人意料的是，作為抗病毒干擾素信號通路上關鍵的激酶TBK1，還是ESCRT-I復合體的一個功能亞基，并可能通過磷酸化Vps37C而控制HIV-1病毒顆粒釋放到細胞外的速度。