冠狀病毒是怎樣敲開人體大門的？

　　 新冠肺炎病毒因其強大的感染和傳播能力，在全球掀起了一場緊急防控大戰。在這一過程中，一系列疑問在醫生、科學家，甚至普通人的心中浮現：是什么決定了冠狀病毒是否、何時、如何傳染給人類，以及達到怎樣的傳染程度？為什么不同冠狀病毒的致病性會有如此大的區別：有的只是讓人流鼻涕，而有的則會引發重癥肺炎？過去十幾年，科學家一直在對冠狀病毒進行分子生物學研究，并試圖回答這些問題。

　　擁有RNA病毒中最長基因組

　　冠狀病毒基因組由三萬個堿基組成，是RNA病毒中最長的。病原體復制的材料越多，出錯的幾率就越高，這些突變可能賦予病毒感染新物種的能力

　　大多數人第一次聽說“冠狀病毒”是在2003年。不過，人們可能已經遭遇過它們中較溫和的一些種類——有四種冠狀病毒毒株導致了約五分之一的普通感冒，其他類型毒株則引發了某些動物種群特有的流行性疾病。一直到約20年前，所有已知的冠狀病毒感染人類變種所引起的疾病都非常輕微，以至于醫學界、科研界對冠狀病毒的研究進展相當緩慢。

　　2003年SARS暴發。當其病原體被確認為冠狀病毒時，“與該領域相關的每個人都為之震驚，人們開始真正關心這類病毒。”美國賓夕法尼亞大學的微生物學家蘇珊·維斯說。

　　目前普遍認為，SARS是由于一種冠狀病毒從動物（很可能是經由果子貍）傳染給了人類。2012年，另一種冠狀病毒則可能經由駱駝傳染給人類，引發了中東呼吸綜合征（MERS）。這些新發傳染病的流行，使得冠狀病毒日益受到人們重視。

　　據已有研究推測，SARS病毒、MERS病毒和新型冠狀病毒，很可能都起源于蝙蝠。對新冠病毒基因組的最新分析發現，它與一種以前從蝙蝠中鑒定出的某種冠狀病毒的RNA有96%的相似度。美國愛荷華大學的微生物學家斯坦利·佩爾曼說：“這些病毒在蝙蝠體內漂浮了很長時間”，但并沒有使蝙蝠生病，這表明病毒從蝙蝠感染到人，可能還涉及一個或幾個中間宿主物種。這種情況似乎是冠狀病毒引發疫情的一個常見特征——通過某些中間宿主，可能觸發了病毒更多的突變，從而增加了病毒的遺傳多樣性。

　　這些突變是如何發生的？冠狀病毒是有包膜的單鏈RNA病毒，這意味著它們的基因組由一條RNA鏈組成，每個病毒顆粒都包裹在一個蛋白質“包膜”中。

　　基本上，病毒做的事情都很雷同：侵入一個細胞，利用其中一些成分復制出大量病毒自身的拷貝。在細胞崩解后，這些復制出來的病毒再去感染其他細胞。但RNA復制通常缺乏細胞復制DNA時使用的糾錯機制，因此RNA病毒在復制過程中出錯概率更高。

　　冠狀病毒是所有RNA病毒中基因組最長的，由三萬個堿基組成。病原體復制的材料越多，出錯的幾率就越高。這所導致的結果就是，這些冠狀病毒突變得非常快。在這些突變中，有的可能就賦予了病毒感染新細胞類型、甚至新物種的能力。

　　冠狀病毒顆粒由四種結構蛋白質組成：核衣殼、包膜、膜和刺突。核衣殼形成遺傳核心，包裹在一個由包膜和膜蛋白形成的球體中。刺突蛋白質形成棒狀突起，突出分布在整個球形外表上，類似于王冠或太陽的日冕——這也是冠狀病毒名稱的由來。這些突起與宿主細胞上的受體結合，決定了病毒可以感染的細胞類型，從而也決定了病毒感染物種的范圍。

　　感染哪些細胞還要看“助攻”

　　冠狀病毒成功入侵細胞，所依靠的不只是一種受體，其他輔助受體也可能參與其中。同時，它還有個十分重要的“幫兇”，那就是它們的“輔助”蛋白質

　　有的冠狀病毒只引起普通感冒，而有的則會引起嚴重疾病。據研究，它們之間的主要區別是，前者主要感染上呼吸道（鼻子和喉嚨），而后者則在下呼吸道（肺）大量繁殖，并可導致肺炎。例如，SARS病毒會與一種名為ACE2的受體結合，而MERS病毒則與一種名為DPP4的受體結合，這兩種受體都存在于肺細胞中。

　　這些受體在組織和器官中的分布差異，可能是不同類型冠狀病毒所導致的疾病癥狀各不相同的原因。例如，人們已經發現MERS比SARS更致命，而且有更明顯的胃腸道癥狀，但MERS病毒的感染性并不強，這也可能是一種與受體相關的特性。

　　英國愛丁堡大學的病毒學家克里斯汀·泰特·伯卡爾德認為，DPP4在下支氣管（通向肺部的氣道）中高度表達，所以必然需要有大量病毒進入其中才能引發疾病。由于我們的氣道非常善于過濾病原體，因此人類需要長時間、高強度地暴露于病毒環境中，MERS病毒才能到達肺部，這就是為什么與其中間宿主（很可能是駱駝）密切接觸的人才會生病的原因。

　　相反，由于病原體更容易進出上呼吸道，所以在那里繁殖的病毒感染性更強。此外，“病毒在不同溫度下復制的能力有很大不同，因為上呼吸道更冷一些。”泰特·伯卡爾德說，“如果病毒在這些溫度下更穩定，它就不會進入下呼吸道。”她補充說，下呼吸道也是一個生化和免疫上更惡劣的環境。

　　對新冠病毒的分析非常清晰地表明，與SARS一樣，這種新病毒利用ACE2受體獲得進入細胞的入口。這種觀察與這樣的事實相吻合，即到目前為止，該病毒的致死率似乎低于MERS。

　　然而，情況并不那么簡單，因為使用相同受體的病毒也可能導致截然不同的疾病。一種名為NL63的人類冠狀病毒與SARS病毒結合在同一受體上，但只會導致上呼吸道感染，而SARS病毒則主要感染下呼吸道。為什么會這樣？目前科學家還不清楚其中的原因。

　　此外，另一個令人好奇的現象是，ACE2受體普遍存在于心臟，但SARS不會感染心臟細胞。南非西開普大學的分子生物學家伯特蘭姆·菲爾丁認為，就病毒進入細胞的效率而言，不僅只有一種主要的受體，可能還有其他輔助受體參與其中。

　　研究還發現，冠狀病毒有一位十分重要的 “幫兇”，那就是它們的“輔助”蛋白質。病毒與受體結合只是進入細胞的第一步，當病毒與宿主細胞結合時，它們開始一起變形，而且其他病毒蛋白可能與其他受體結合，最終完成侵入細胞的過程。

　　可關閉免疫應答的各個環節

　　冠狀病毒所導致的很多疾病屬于一種破壞性的免疫反應，又稱炎癥反應。這也將決定一種病毒的毒性有多大，即它會誘導多大程度的破壞性免疫應答

　　研究發現，冠狀病毒的“輔助”蛋白似乎參與了逃避宿主的先天免疫應答，那可是身體防御機制的前線。先天免疫應答會在細胞檢測到入侵者、釋放干擾病原體復制的干擾素時啟動。干擾素會觸發免疫系統抗病毒的級聯反應，從停止宿主蛋白合成，一直到誘導細胞死亡。

　　不幸的是，這些進程中的大多數步驟對宿主也不太有利。“實際上，冠狀病毒所導致的很多疾病屬于一種破壞性的免疫反應，又稱炎癥反應。”蘇珊·維斯說，這也將決定一種病毒的毒性有多大，即它會誘導多大程度的破壞性免疫應答，而不僅僅只是保護性應答。

　　這也可以用來部分解釋，為什么新冠病毒會使一些輕癥患者突然轉向重癥、危重癥。迄今為止，有相當部分死于新冠病毒的病例都患有合并癥，比如自身免疫性疾病或繼發性感染。“一旦我們的先天免疫系統忙于與病毒作戰，這種合并癥就會變得更加普遍。”泰特·伯卡爾德說，這就是為什么臨床上更重視治療患者的合并癥，并給他們服用抗生素來阻止細菌感染。

　　當然，免疫應答的目的在于消滅入侵者，而病毒對此也有應對手段，而且各種冠狀病毒的應對手段各不相同。“這些病毒關系密切，但它們有不同的輔助蛋白，”蘇珊·維斯說，它們已經進化到能夠關閉先天免疫應答的各個環節。

　　一些研究人員則認為，蝙蝠之所以攜帶冠狀病毒，是因為它們不會積累像人類那樣強烈的免疫應答。泰特·伯卡爾德說：“蝙蝠體內有大量信號轉導分子，這些分子在人體內會提醒免疫系統產生免疫反應，它們在蝙蝠體內卻受到了抑制，從而減弱了免疫反應。”蝙蝠體內對病毒保持一種持續的低水平免疫應答，這既讓蝙蝠不易生病，又可能有助于病毒的進化，“蝙蝠是很好的選擇壓力容器，在這樣的環境中，那些擅長逃避免疫應答、善于隱藏的病毒更容易得到選擇與進化”。

　　然而，這些“幫兇”蛋白還遠沒有被完全了解。“它們可以從一些病毒中去除，而不會影響病毒的生長能力。”斯坦利·佩爾曼說，一般認為，如果有一種蛋白質是病毒對抗免疫應答的關鍵所在，那么如果把這種蛋白從病毒中去除，人體免疫應答就能有效工作了——但事實未必如此。

　　一些研究人員認為，輔助蛋白會影響冠狀病毒的致病性。有研究表明，去除SARS病毒的一種輔助蛋白并沒有改變病毒的復制效率，但其致病性卻降低了。

　　為何冠狀病毒會具有如此多樣的輔助蛋白？泰特·伯卡爾德說，與其他病毒相比，冠狀病毒確實具有糾正基因錯誤的能力，但它忽略了其基因組的某些區域，因此有兩個區域特別容易發生突變：編碼刺突蛋白和輔助蛋白區域。

　　“在這兩個區域，冠狀病毒允許在復制中大量出錯，而這恰恰推動了它們的進化，因為這使得病毒可能與新的受體結合、逃避新生物系統的免疫應答。”他說，這同樣也解釋了為什么冠狀病毒很擅長從一個物種跳到另一個物種。