病因
冷球蛋白血癥主要原因是由于在寒冷條件下，多種疾病患者的循環中會出現異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、系統性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格倫綜合征，Waldenstrom巨球蛋白血癥和多發性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發展的因素有賴于冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發病機制。但共同的特點是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固并沉積于全身中小血管而引發血管炎性疾病。
病理生理
冷球蛋白血癥主要是由于循環免疫復合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發性冷球蛋白血癥Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數為抗原抗體復合物，隨血流到達腎臟，沉積于腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎癥反應。其發病機制與免疫復合物腎小球腎炎相似。某些病人除上述機制之外，非免疫因素也參與發病，如腎小球毛細血管腔內有血栓堵塞，內含冷球蛋白，而無補體成分。在皮膚和腎內血管炎的冷球蛋白血癥患者中，毛細血管壁沉積有IgG及IgM，很少見到補體成分。認為這些病變可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相關的腎小球腎炎的發展，可能與網狀內皮系統Fc受體功能的缺陷有關。如果循環中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。