冷球蛋白血癥主要是由于循環免疫復合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發性冷球蛋白血癥Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數為抗原抗體復合物，隨血流到達腎臟，沉積于腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎癥反應。其發病機制與免疫復合物腎小球腎炎相似。某些病人除上述機制之外，非免疫因素也參與發病，如腎小球毛細血管腔內有血栓堵塞，內含冷球蛋白，而無補體成分。在皮膚和腎內血管炎的冷球蛋白血癥患者中，毛細血管壁沉積有IgG及IgM，很少見到補體成分。認為這些病變可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相關的腎小球腎炎的發展，可能與網狀內皮系統Fc受體功能的缺陷有關。如果循環中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。