1.根據皮膚紫癜，可伴有關節痛、雷諾現象、皮膚潰瘍、腎炎、肝脾大、淋巴結腫大、肝功能異常、外周神經病變等，加之冷球蛋白、類風濕因子陽性，血清補體減低等可考慮本病的診斷。
2.關節痛是混合性冷球蛋白血癥患者的常見癥狀，常發生在手、膝關節，為多關節痛，對稱或不對稱，偶有關節紅腫。
3.腎損害可表現為急性和慢性腎炎，也可為腎病綜合征、腎衰。
4.神經系統主要為周圍神經病變。其它如肝脾腫大、嚴重腹痛、心包炎和全身淋巴結腫大等。
5.實驗室檢查90%以上Ⅰ型和80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量>1mg/ml，80%以上Ⅲ型患者則<1mg/ml。