減肥術后低血糖無藥可治？這款首創GLP1拮抗劑臨床成功

　　Eiger是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于加速開發和商業化治療罕見病及超級罕見病的靶向療法。近日，該公司公布了實驗性藥物avexitide（前稱：exendin 9-39）治療減肥術后低血糖癥（post-bariatric hypoglycemia，PBH）的II期臨床研究PREVENT的積極數據。Avexitide是開發用于PBH的一種首創（first in class）GLP-1拮抗劑，作為一種方便、新穎的液體制劑，可通過皮下注射給藥。PBH是目前具有高度未滿足醫療需求的罕見性疾病，尚無獲批治療該病的藥物。

　　PREVENT是一項多中心、隨機、單盲、安慰劑對照、交叉研究，在接受減肥術后經歷PBH的患者中開展，評估了皮下注射（SC）avexitide 28天給藥方案的療效和安全性。該研究在美國5個學術中心入組了18例難治性、重度PBH患者，作為門診患者給藥治療。研究中，所有患者以單盲方式進入3個療程治療（每個療程14天），具體為：接受安慰劑SC治療14天，之后接受avexitide SC 30mg（每天2次，BID）治療14天、SC 60mg（每天1次，QD）治療14天，即總共接受28天avexitide主動治療。每個療程結束后，患者進行臨床混合餐耐量試驗（MMTT），并同時進行抽血和癥狀評估。在門診環境中，在每例患者的日常工作中還需監測新陳代謝和臨床改善，并通過電子日記和連續血糖監測（CGM）進行評估。主要療效終點是MMTT期間餐后血糖下限的改善和低血糖搶救的需求，次要終點是MMTT期間餐后血糖峰值的改善。

　　數據顯示，avexitide 30mg BID（57.1 vs 47.1mg/dL，p=0.001）和60mg QD（59.2 vs 47.1mg/dL，p=0.0002）治療使MMTT期間餐后血糖下限實現了統計學意義的顯著改善；與安慰劑給藥期相比，兩種主動治療方案給藥期間有更少比例的患者需要低血糖搶救。

　　次要終點方面，avexitide 30mg BID（349.5 vs 454.5 mIU/mL，p＜0.03）和60mg QD（352.7 vs 454.5 mIU/mL，p=0.04）使MMTT期間餐后血糖峰值也實現了統計學意義的顯著改善。此外，與安慰劑相比，給藥方案期間患者經歷更少的低血糖發作（自我血糖監測[SBGM]濃度＜70mg/dL確認的低血糖癥狀）和嚴重低血糖發作（SBGM濃度＜55mg/dL確認的神經糖代謝癥狀），這些結果均經CGM數據證實。

　　研究中，該藥物的耐受性良好，沒有發生治療相關的嚴重不良事件，也沒有患者退出。不良事件通常是輕度至中度，最常見的不良事件是注射部位擦傷、惡心和頭痛，所有這些事件都在avexitide給藥期間的發生率低于安慰劑給藥期間。

　　Avexitide是一種含有31個氨基酸的肽段，選擇性靶向和阻斷GLP-1受體，使胰腺胰島素分泌正常，從而減少餐后低血糖癥，是一種新型的PBH治療方法。在歐盟，該藥已被EMA授予治療非胰島素瘤性胰島源性低血糖綜合征（NIPHS）和孤兒藥資格；在美國，avexitide被FDA授予治療高胰島素性低血糖血癥的孤兒藥資格。這2種廣泛的疾病定義中都包括PBH。

　　胰島素是機體所分泌用于控制高血糖的主要生理激素，胰島素分泌的異常增加可導致嚴重的低血糖癥，該病可導致嚴重的并發癥，包括癲癇發作、腦損傷和昏迷。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種胃腸（道）激素，在餐后從腸道L細胞釋放出來。GLP-1結合至胰腺β細胞上的GLP-1受體并增加胰島素的釋放。在PBH患者中，GLP-1介導的胰島素分泌被功能失調地放大。

　　美國每年大約開展15-20萬例減肥外科手術，歐洲每年開展10萬例。據估計，在美國和歐盟分別有3萬和2.5萬例PBH患者。隨著治療肥胖及相關并發癥的減肥外科手術數量的增加，經歷PBH的患者數量也在增加，其癥狀通常在手術后一年或多年出現。PBH在減肥術后患者中的病情嚴重程度變化很大，輕度至中度低血糖主要通過膳食碳水化合物限制來加以控制，而重度低血糖會導致對飲食改變無反應的神經糖代謝結局（精神狀態改變、意識喪失、癲癇發作、昏迷）。嚴重的PBH可能對患者生活質量產生顯著的負面影響，目前尚無批準治療PBH的藥理學療法。

　　研究的首席研究員、斯坦福大學醫學院內分泌學臨床助理教授Marilyn Tan表示，“PBH患者體內GLP-1水平升高，avexitide每日一次和每日兩次給藥方案均能靶向阻斷GLP-1，顯著降低餐后胰島素峰值并增加餐后血糖下限值。PBH是肥胖癥外科手術中日益嚴重&致衰性的并發癥，迫切需要有效的治療方案。”

　　Eiger公司新陳代謝疾病首席醫療官Lisa Porter表示，“我們對PREVENT研究結果感到高興，這是avexitide針對PBH患者的首次門診研究，該藥在為期28天的主動治療期間表現出了臨床意義的持續改善，降低餐后高胰島素低血糖癥的相關體征和癥狀。我們期待與FDA和EMA會面，討論該藥下一步臨床開發。”

　　截至目前，Eiger公司已從4項概念驗證研究中獲得了積極結果，共計54例患者接受了avexitide治療，結果顯示，該藥阻斷GLP-1可以有效預防減肥術后患者發生低血糖事件。