擊敗諾獎得主！張鋒團隊贏得基因編輯ZL之爭

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當地時間2月28日，美國ZL商標局（USPTO）做出裁定：張鋒所在的博德研究所團隊擁有在真核細胞中使用CRISPR基因編輯工具的ZL。此前相關聽證會在2月4日舉行。

這個結果相當于認定，是張鋒團隊第一個發明CRISPR-Cas9來編輯人類細胞并用于制造藥物，而不是2020 年諾貝爾化學獎得主Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier代表的CVC團隊。（注：加州大學、維也納大學和Charpentier ，統稱“CVC”)

無論張鋒，還是Doudna和Charpentier，都是在基因編輯領域作出重大貢獻的頂尖科學家。但在過去近10年間，他們一直在圍繞CRISPR-Cas9基因編輯技術的ZL展開曠日持久的角逐。

幾乎每一次，都是張鋒占據上風。

張鋒 圖源：ZHANG LAB

“獎場失利”

如果要評選最具爭議的諾貝爾獎，那么2020年的諾貝爾化學獎一定榜上有名。

這年獲獎的是兩位女科學家——Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna，理由是“表彰她們在基因編輯領域的重大發現”。她們發現的“基因魔剪”——CRISPR基因編輯工具，徹底顛覆了人類改造基因的手段和效率，對生命科學產生了革命性的影響。

然而，在鋪天蓋地的“實至名歸”“當之無愧”之外，還有一種呼聲顯得格外尖銳：“為什么沒有他？”

1982年出生的張鋒，是當今世界最著名的華人科學家之一。34歲就成為美國麻省理工學院有史以來最年輕的教授；39歲就已經擁有4個院士頭銜：美國人文與藝術科學院院士、美國國家科學院院士、美國國家發明家科學院院士、美國國家醫學科學院院士。

如果說前述獲獎的兩位女科學家是CRISPR工具的發現者，張鋒則是首次證明CRISPR基因編輯可用于真核細胞的人。

簡單捋一下時間線：

2012年8月17日，Doudna和Charpentier合作，在Science發表了一篇里程碑式的論文，解析了CRISPR-Cas9基因編輯的工作原理。

2013年2月15日，張鋒在Science發表論文，首次將CRISPR-Cas9基因編輯技術改進并應用于哺乳動物和人類細胞。

張鋒的論文雖然晚了大約半年時間，但掀起的轟動毫不遜色。因為只有當基因編輯工具在哺乳動物和人類細胞中發揮作用時，才有可能用于人類的藥物開發和疾病治療。

但尷尬的是，在給基因編輯科學家頒獎這件事上，相比另外兩位女科學家的穩如泰山，張鋒能不能獲獎則成了“玄學”。

3人曾同時獲得：2016年的唐獎生技醫藥獎、素有“小諾貝爾獎”之稱的加拿大蓋爾德納國際獎、2017年美國阿爾伯尼生物醫學獎。

而與之相對的是，兩位女科學家還曾獲2015年生命科學突破獎、2016年阿爾珀特獎、2017年日本獎、2018年卡弗里納米科學獎，2020年沃爾夫獎以及最受矚目的2020年諾貝爾獎，這些都不見張鋒的身影。

ZL得意

相比評獎上的爭議，ZL上的紛爭似乎更為膠著。

“獎場”失利的張鋒，在ZL的“戰場”上似乎更為春風得意。

有人如此比喻：如果說Doudna和Charpentier是找到寶礦的人，那么張鋒就是在這座礦山中挖到金子的那個。

CRISPR-Cas9基因編輯技術可以用于真核細胞（包括哺乳動物和人類細胞）的發現，直接推進了這一技術在生物醫學領域的應用。不到10年間，已經至少有10家圍繞CRISPR-Cas9基因編輯技術的公司成功上市，創業公司更是數不勝數。

這背后的商業價值不可估量——2016年在美國上市的3家基因編輯類公司（CRISPR Therapeutics，Intellia Therapeutics和Editas Medicine），到2021年市值漲幅已達10-20倍。

最初，張鋒和Doudna等人也嘗試過合作共贏。他們共同創立了基因編輯公司——Editas Medicine。但不久后雙方便談判破裂，Doudna單飛創辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。

CRISPR-Cas9的ZL持久戰，自此拉開序幕。

2014年，美國ZL商標局率先批準了張鋒所在的博德研究所的ZL請求。但Doudna和Charpentier代表的CVC團隊對此極為不滿。他們認為是自己率先發現了CRISPR-Cas9基因編輯工具，也比對方更早申請ZL。

而張鋒方面則把CRISPR-Cas9技術的ZL拆分成很多個，各個擊破地進行申請，同時借助了付費的ZL審核“快速通道”，從而率先獲得通過。

2017年，張鋒贏得了ZL之爭中的關鍵性勝利。美國ZL商標局裁定已批準ZL不做更改。這樣最具商業價值的ZL——該技術用于哺乳動物基因組的ZL，仍然牢牢攥在張鋒手中。

但故事遠未結束。

塵埃落定？

在2022年2月4日舉行的這場最新聽證會中，雙方的爭論聚焦在兩大核心問題上：

一、張鋒為代表的博德研究所團隊是否以“不正當的方式”獲取了早期CRISPR-Cas9的研究信息？

二、誰發現了讓CRISPR-Cas9得以在真核細胞中發揮作用的關鍵向導RNA（gRNA）？

CVC團隊的律師辯稱：他們2012年發表的那篇Science論文中，已經描述了gRNA是編輯真核細胞基因組所必需的，只是比博德研究所花費了更長的時間來證明這一點。

博德研究所團隊的律師則強調，張鋒實驗室要比CVC團隊早幾個月證實CRISPR能夠編輯真核細胞基因組，“當CVC還在‘掙扎’的時候，博德研究所已于2012年10月5日向Science投稿。”而CVC“沒有一個明確而持久的想法，只懷有一份愿望。”

這種說法招致了CVC律師的反對：“這是在編造故事”。她進一步聲稱，張鋒在真核細胞中獲得的關鍵性成功有賴于從Doudna和Charpentier論文中獲取的“秘密信息”，因為這篇論文的一個審稿人是張鋒的合作者。

雙方在研究的時間線上開展了一系列爭論。博德研究所的主張可以歸結為一句話：“我們第一個做到了”。而CVC則認為“這不是發明ZL的法律標準”，并且堅持博德研究所的所謂優勢都是從自己這里偷師的。

最終，USPTO的ZL審判和上訴委員會認為，CVC團隊未能提供令人信服的證據，來證明他們在最終成果上領先于博德研究所。

長達 84 頁的裁定書寫道：“因此，我們確定CVC的訴求不具有ZL性。”

這一裁決對加州大學和已從其獲得技術許可的生物技術公司（包括 Intellia Therapeutics 和 CRISPR Therapeutics）而言，是一個巨大的打擊。他們現在必須與博德研究所進行談判，確認是否可以將該技術用于人類治療。

對此，Doudna表示將繼續上訴。而張鋒團隊并沒有立即發表評論。