項目說明
采用分子對接技術研究化合物1與受體PARP1的結合模式（圖1）。
圖1.化合物1的化學結構
2.計算方法
從RCSB Protein Data Bank（http://www.rcsb.org）下載PARP1的X-ray晶體結構（PDB 編號：4RV6，分辨率：3.19 ?），以第一個構象作為受體結構。
[1].采用UCSF Chimera軟件建立化合物1的三維結構，并進行能量優化。
[2，3].采用Dock Prep模塊添加氫原子，并分別添加AMBER ff14SB力場和AM1-BCC電荷。采用Chimera中的DMS工具以半徑為1.4 ?的探針生成受體的分子表面。
[4，5].X-ray晶體結構顯示有1個合理的結合位點，對于該結合位點，使用sphgen模塊生成圍繞活性位點的球狀集合（Spheres），使用Grid模塊生成Grid文件，該文件用于基于Grid的能量打分評價。采用DOCK6.7程序進行半柔性對接（semi-flexible docking），生成10000個不同的構象取向（orientation）以及獲得配體分子與結合位點的靜電和范德華相互作用，并由此計算得到Grid打分。通過聚類分析（RMSD 閾值為2.0?），得到打分最佳的構象。
[6].最后，采用PyMOL生成圖片。
3.計算結果
A.結合構象打分
采用DOCK6.7程序預測化合物1在PARP1中的結合模式，保留最多20個結合構象。計算結果表明，結合位點均有多個對接構象，其打分情況如下（表1）。根據打分和結合模式選取第二個對接構象進行結合模式分析。
表1.化合物1與受體PARP1的對接打分（單位：kcal/mol）
Compound
Pose
Grid Score
Grid_vdw
Grid_es
Int_energy
AG14361
1
-58.413887
-57.743397
-0.670492
6.865056
2
-55.357056
-53.782494
-1.574563
5.41468
3
-55.327587
-55.685509
0.35792
5.660656
B.結合模式分析
化合物1七元環上的酰胺羰基氧原子與氨基酸殘基Ser904和His862形成氫鍵相互作用；同時，酰胺氮原子與Gly863形成了3.33 ?的氫鍵相互作用。這為化合物的結合錨定了方向并提供了一定的靜電力貢獻（Grid_es = -1.574563 kcal/mol）。
苯并咪唑的兩個環與Tyr90之間形成P型π-π堆積作用，芳環中心距離分別為4.21 ?和4.93 ?；側鏈苯環與Tyr896之間形成T型π-π堆積作用，芳環中心距離為5.47 ?。同時，化合物還與殘基Tyr889、Tyr896、Tyr907和Glu998之間形成疏水作用，疏水作用和π-π堆積作用為化合物提供了強大的范德華力（Grid_vdw = -53.78 kcal/mol）。
綜上，化合物1與蛋白PARP1的相互作用以π-π堆積和疏水作用為主，并通過氫鍵作用鎖定結合取向。