分子對接這一想法的歷史可以追溯到19世紀提出的受體學說，Fisher提出的受體學說認為，藥物與體內的蛋白質大分子即受體會發生類似鑰匙與鎖的識別關系，這種識別關系主要依賴兩者的空間匹配。隨著受體學說的發展，人們對生理活性分子與生物分子的相互作用有了更加深刻的認識，從基于空間匹配的剛性模型逐漸發展成為基于空間匹配和能量匹配的柔性模型。模型的優化使通過計算模擬分子間相互作用的設想更容易實現。另一方面，計算機和計算科學的迅速發展又使得人們能夠處理大量數據，這兩方面的因素共同促成了分子對接方法的出現。
早期的分子對接方法用分子力學方法或者量子化學方法計算小分子之間分子識別，在一些分子模擬軟件包中也含有分子對接的模塊。但是由于算法和計算機處理能力的限制，早期的對接方法較難處理含有大分子的分子對接過程。
1995年由Accelrys公司開發的計算化學軟件Affinity上市，這是第一個可以進行有大分子參與的商業化分子對接軟件，此后，商業化和免費的分子對接軟件層出不窮。應用中的分子對接軟件涵蓋了剛性對接、半柔性對接、柔性對接等各種對接方法，在能量優化方面則使用了人工神經網絡、遺傳算法、模擬退火、禁忌搜索、局部搜索等各種方法，分子對接方法是研究小分子與大分子相互作用模式、生物大分子間識別、分子自組裝、超分子結構等課題的常用方法之一。