分子CT掃描加速藥物發現開啟化學的新一天

最新技術成功獲得了含有4種有機化合物的混合物結構。圖片來源：《科學》

在化學領域，結構主導一切，因為它決定了一個分子如何表現。但繪制諸如藥物、激素和維生素等有機小分子結構的兩種標準方法存在短板。最近，兩個研究團隊報告稱，他們采用了第三種通常用于繪制較大蛋白質的技術，確定了有機小分子的精確形狀。這項新技術對難以察覺的小樣品有效，速度極快且非常簡單。

“我被這項技術完全震驚了。”美國斯坦福大學化學家Carolyn Bertozzi表示，“你能從一個大小僅是一粒塵埃100萬分之一的樣本中獲得這些結構。這一事實太美妙了。對于化學領域來說，這是新的一天。”

確定化學結構的黃金標準一直是X射線結晶學。一束X射線被發射向含有一個分子上百萬個拷貝的純晶體。這些分子排列成一個方向。通過追蹤X射線如何從晶體中的原子上彈回，研究人員能闡明每個原子在分子中的位置。結晶學能將原子位置精確至不到0.1納米——大小和硫原子相當。

不過，該技術在很難制造的相對較大的晶體中效果最好。加州理工學院（Caltech）有機化學家Brian Stoltz表示，“真正拖延時間的是獲得晶體。這可能需要數周、幾個月，甚至好幾年。” 被稱為核磁共振（NMR）光譜學的第二種方法并不需要晶體。它通過擾亂分子內原子的磁行為并追蹤其行為來推斷結構。原子磁行為的變化取決于它的鄰居。不過，NMR也需要相當數量的原始材料。同時，它是間接的，對于像藥物這樣的較大分子來說，可能帶來繪制錯誤。

最新方法以一種被稱為電子衍射的技術為基礎。和X射線結晶學一樣，該技術發射電子束并使其通過晶體，然后依據衍射圖樣判定結構。這尤其適用于解決停留在細胞膜中的一類蛋白質的結構。在這種情形下，研究人員首先形成微小的二維片狀晶體。這些晶體由“鍥入”細胞內的蛋白質的多個拷貝構成。

但在很多情況下，生長蛋白質晶體的努力會出現差錯。研究人員最終獲得的是堆在一起的無數晶體片，而非單膜晶體片。它們無法通過傳統電子衍射得到分析。同時，這些晶體可能太小，以至于無法進行X射線衍射。

“我們不知道該如何處理這些晶體。”加州大學洛杉磯分校（UCLA）電子結晶學專家Tamir Gonen表示。

為此，他的團隊對這項技術作了改動：他們旋轉晶體并且追蹤衍射圖像如何改變，而不是從一個方向朝靜態晶體發射電子。他們獲得的是更像分子計算機斷層掃描的結果，而非單張圖像。這使其得以對大小僅為X射線結晶學所需晶體十億分之一的晶體結構進行分析。

Gonen表示，由于他的興趣在于蛋白質，因此從未仔細想過在其他事物上嘗試這項技術。但在今年初，Gonen從霍華德·休斯醫學研究所珍妮莉亞研究園區搬到UCLA。在那里，他和同事以及來自Caltech的Stoltz組成團隊。Stoltz想知道同樣的方法是否不僅對蛋白質奏效，還適用于較小分子。

簡短的回答是“可以”。在化學預印本服務器ChemRxiv上，該團隊日前報告稱，當他們將這種方法應用于各種樣本時，幾乎每次都能起作用，并且達到的分辨率同X射線結晶學勢均力敵。他們甚至能獲得化合物混合物的結構。從未被正式結晶并且剛從化學純化柱上刮下來的物質的結構也能被觀察到。這些結果可在僅需幾分鐘的樣本準備和數據收集后很快出爐。更重要的是，一個由德國和瑞士科學家組成的團隊利用基本相同的技術，公布了類似結果。

瑞士保羅謝勒研究所電子衍射專家Tim Grüne表示，制藥公司建立了巨大的結晶化合物庫用于尋找潛在新藥。但只有約1/4~1/3的化合物形成的晶體大到足以開展X射線晶體學分析。“最新研究將消除這個瓶頸，并且帶來結構研究的大爆發。”Grüne說。

這會加快在外來植物和真菌的微小樣本中尋找潛在藥物先導物的速度。對于取證實驗室來說，最新研究會幫助其迅速辨別出現在街頭的最新海洛因衍生品。它甚至能幫助奧運會官員更加簡單地發現極其微量的興奮劑。所有這些都是因為結構主導一切，并且破譯結構如今變得更加容易。

相關論文信息：DOI:10.1126/science.aav7886