劉春宇陳超課題組在Science揭示精神疾病發病機理

　　國際頂級學術期刊Science（IF = 41.06）和Science Translational Medicine（IF = 16.71）同期發表了中南大學生命科學學院、醫學遺傳學研究中心劉春宇教授和陳超副教授團隊的3項重要研究成果。這些研究發現加深了我們對精神分裂癥、雙向情感障礙和自閉癥發病機制的理解，為今后的致病機制的深入研究、尋找疾病的藥物治療靶點提供重要基礎。

　　精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）、雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）、自閉癥（autism，ASD）是常見的精神疾病，這些疾病影響著全世界約3%的人口，給社會造成了嚴重的精神衛生問題。這些疾病均是由多個基因調控、具有很高的遺傳度（約為70-90%）的遺傳性疾病。大量的研究發現，這些疾病的大多數遺傳風險位點位于非編碼區域，提示基因表達調控、可變剪切與精神疾病發病機制的重要聯系。然而，目前基于大樣本的疾病轉錄組研究仍然有限。基于此問題，劉春宇和陳超課題組根據PsychENCODE項目的人腦RNA測序數據，利用基因共表達網絡分析等方法在全基因組范圍內研究基因表達調控與SCZ、BD、ASD發病機制的關系，發表了3篇重要學術論文：

　　第一篇論文發表于Science期刊，劉春宇是該文章的共同通訊作者，陳超是該論文的共同作者。該研究基于PsychENCODE項目的1695個人腦樣本[SCZ（n=559）、BD（n=222）、ASD（n=51）、以及正常對照（Control，n=936）]的測序數據，通過在全基因組范圍內的差異表達分析發現：（1）人腦轉錄組有超過25%的成分在疾病和正常對照中存在差異表達或差異剪切的情況，且轉錄本水平的變化對疾病的貢獻最大；（2）基因共表達網絡分析發現了疾病類型特異性的與神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞相關的，以及與干擾素應答相關的共表達模塊；（3）疾病風險位點可能通過順式基因表達調控而作用于疾病。該研究在基因和轉錄本水平綜合分析了基因表達調控與精神疾病的關系，為疾病的病因學研究和藥物治療提供了重要基礎。

　　第二篇論文發表在Science子刊Science Translational Medicine（IF = 16.71），劉春宇和陳超為論文的共同通訊作者，陳超為論文的第一作者。該研究整合分析了由394個樣本（SCZ=95，BD=74，control=225）組成的3套不同的人腦轉錄組數據，在全基因組范圍內構建miRNA和mRNA共表達網絡，并發現了一個與疾病相關的基因共表達模塊。該模塊與膠質細胞和神經元的生成和分化相關，還富集了攜帶罕見變異的SCZ風險基因。轉錄因子POU3F2是該模塊的關鍵調控因子，可以調控模塊內的miRNA和其他mRNA的表達。該調控關系在PsychENCODE BrainGVEX等轉錄組數據、以及體外細胞實驗得到了驗證。該研究發現了POU3F2在SCZ和BD的作用，提示了整合基因型、miRNA和mRNA表達數據、以及TF和miRNA結合信息有助于揭示復雜精神疾病的遺傳學機制。

　　第三篇論文發表在Science子刊Science Translational Medicine（IF = 16.71）。陳超和劉春宇為論文的共同通訊作者， 2014級博士生蒙慶團為該論文的第一作者。該研究基于PsychENCODE BrainGVEX（n=259）和Developmental Capstone（n=37）項目的正常成人腦和發育腦的RNA測序數據，在全基因組范圍內研究SCZ風險相關的10個CNV缺失區域內的長鏈非編碼RNA對SCZ風險的作用。該研究在兩套數據里發現了一個共有的、與神經功能相關的長鏈非編碼RNA（lncRNA）共表達模塊。該模塊包含了一個位于22q11.2 CNV區域內的lncRNADGCR5，以及一些與SCZGWAS信號、新發突變、差異表達相關的蛋白質編碼基因。通過體外實驗驗證了DGCR5可以調控CNV區域外的多個SCZ相關基因的表達。該研究提示CNV不僅會影響區域內的基因，還能通過CNV區域內的lncRNA的基因表達調控作用來放大其生物學效應。

　　上述研究得到了中國自然科學基金委青年項目和面上項目、國家重點研發計劃、中南大學創新驅動計劃，以及美國國立精神衛生院等多個基金支持。

　　劉春宇和陳超課題組長期致力于人腦基因表達調控與精神疾病如精神分裂癥、雙相情感障礙的關系研究，研究方向主要包括，研究人腦的基因組、轉錄組、表觀組等多組學調控機制及其在精神神經疾病致病中發揮的作用，精神疾病相關的表型組研究，相關藥物基因組學研究，發展相關生物信息算法等。該團隊培養的學生在多個國際頂尖學術會議嶄露頭角并獲得了多個獎項，取得了一系列重要研究成果。